Питер Гётше

Здоровье без побочных эффектов

 Доказательная медицина –

 

«Питер Гётше. Здоровье без побочых эффектов : защитите себя и близких от преступной фармы»: Э; Москва; 2017

Что вы знаете о лекарствах? Только то, что о них говорят продавцы и доктора. Между тем лекарства – третья по частоте причина смерти после болезней сердца и рака.

 

 

 

 

Оглавление

Питер Гётше. 1

Здоровье без побочных эффектов. 1

Доказательная медицина –. 1

Аннотация. 1

Питер Гётше. 1

Здоровье без побочных эффектов. Защитите себя и близких от преступной фармы.. 1

Предисловие Ричарда Смита. 2

Предисловие Драммонда Ренни. Доказательства беззакония. 3

Об авторе. 4

Введение. 4

Ссылки. 5

1. Признания изнутри. 6

Смерти астматиков были вызваны ингаляторами. 8

Теневой маркетинг и исследования. 9

Ссылки. 12

2. Организованная преступность – бизнес-модель большой фармы.. 12

Компания Hoffman – La Roche – самый крупный наркодилер. 13

Зал позора большой фармы.. 14

Преступления не прекращаются. 17

Это – организованная преступность. 19

Ссылки. 20

3. Очень немногим пациентам лекарства идут на пользу. 22

Ссылки. 25

4. Клинические испытания нарушают социальный договор с пациентами. 25

Ссылки. 30

5. Конфликт интересов в медицинских журналах. 31

Ссылки. 33

6. Легкие деньги развращают. 34

Ссылки. 35

7. Что делают тысячи врачей на промышленной зарплате?. 35

Посевные испытания. 36

Найм авторитетных консультантов. 37

Найм авторитетных преподавателей. 38

Ссылки. 40

8. Проблемы сбыта. 41

Клинические испытания – это замаскированный маркетинг. 41

Теневое авторство. 42

Маркетинговая машина. 43

Преодолевая тошноту. 45

Чересчур дорогие лекарства. 46

Слишком много лекарств для гипертоников. 47

Организации пациентов. 47

NovoSeven для раненых солдат. 48

Ссылки. 48

9. Плохая регуляция лекарств. 50

Конфликт интересов в лекарственных агентствах. 51

Коррупция в лекарственных агентствах. 52

Невыносимая легковесность политиков. 53

Регуляция лекарств строится на доверии. 55

Низкокачественное испытание новых лекарств. 57

Слишком много предупреждений и слишком много лекарств. 60

Мы очень мало знаем о полипрагмазии. 61

Ссылки. 62

10. Открытый доступ к данным в лекарственных регуляторных агентствах. 64

Наша победа в ema в 2010 году. 65

Доступ к данным в других регуляторных агентствах. 66

Таблетки для похудения, которые убивают. 67

Ссылки. 69

11. Нейронтин – противоэпилептическое лекарство от всех болезней. 70

Ссылки. 72

12. Компания Merck – наши пациенты умирают первыми. 72

Ссылки. 75

13. Мошенничество в испытаниях целекоксиба и другая ложь. 76

Вредоносный маркетинг. 78

Ссылки. 78

14. Перевод пациентов с дешевых лекарств на дорогие. 78

Компания Novo Nordisk переводит пациентов на дорогой инсулин. 78

Компания AstraZeneca переключает пациентов на дорогой «Снова-я» омепразол. 78

Ссылки. 78

15. Содержание глюкозы в крови было нормальным, но пациенты умерли. 78

Компания Novo Nordisk вмешивается в академическую публикацию.. 78

Ссылки. 78

16. Психиатрия – рай для фармацевтической промышленности. 78

Мы все, что ли, сумасшедшие?. 78

Психиатры в роли дилеров лекарств. 78

Мистификация химического дисбаланса. 78

Скрининг на предмет психических расстройств. 78

Несчастные пилюли. 78

Прозак, жуткое лекарство компании Eli Lilly, ставшее бестселлером.. 78

Упражнения – полезное вмешательство. 78

Ложь о волшебных таблетках продолжается. 78

Ссылки. 78

17. Счастливые таблетки толкают детей на самоубийства. 78

Исследование Glaxo 329. 78

Сокрытие самоубийств и попыток самоубийства в клинических испытаниях. 78

Вечнозеленый циталопрам от компании Lundbeck. 78

Антипсихотические средства. 78

Зипрекса – еще одно ужасное лекарство-бестселлер от Eli Lilly. 78

Итог по психотропным лекарствам.. 78

Ссылки. 78

18. Запугивания, угрозы и насилие как метод продаж.. 78

Талидомид. 78

Другие случаи. 78

Ссылки. 78

19. Мифы о разорении промышленности. 78

Миф 1. Лекарства стоят дорого из-за высоких затрат на их открытие и разработку. 78

Миф 2. Если мы не будем использовать дорогие лекарства, это помешает инновациям   78

Миф 3. Если вы покупаете дорогие лекарства, расходы окупаются. 78

Миф 4. Революционные лекарства появляются благодаря финансированию от промышленности  78

Миф 5.Фармацевтические компании конкурируют на свободном рынке. 78

Миф 6. Государственно-частные партнерства с промышленностью приносят пользу пациентам   78

Миф 7. Клинические испытания проводятся для повышения качества лечения. 78

Миф 8. Нужно много лекарств одного и того же типа, потому что пациенты реагируют на них по-разному. 78

Миф 9. Генерики менее эффективны.. 78

Миф 10. Индустрия платит за непрерывное медицинское образование, потому что государственная казна этого не делает. 78

Ссылки. 78

20. Провал системы взывает к революции. 78

Лекарства убивают. 78

Сколько лекарств действительно нужно и по какой цене?. 78

Работать только ради прибыли – неправильно. 78

Клинические испытания. 78

Лекарственные регуляторные агентства. 78

Нельзя принимать суррогатные исходы.. 78

Безопасность. 78

Все клинические данные должны быть опубликованы.. 78

Маркировка лекарств. 78

Комитеты по лекарственным формулярам и клинические руководства. 78

Маркетинг лекарств. 78

Врачи и их организации. 78

Ограниченные необразовательные гранты.. 78

Пациенты и их организации. 78

Медицинские журналы.. 78

Журналисты.. 78

Ссылки. 78

21. Посмеемся напоследок над большой фармой. 78

Деньги не пахнут. 78

Изобретение болезней. 78

Ссылки. 78

 

Аннотация

 

Что вы знаете о лекарствах? Только то, что о них говорят продавцы и доктора. Между тем лекарства – третья по частоте причина смерти после болезней сердца и рака.

Питер Гётше уже более 10 лет разоблачает фармацевтических гигантов, делая всё, чтобы снять человечество с их крючка. Специалист по проверке эффективности лекарств из некоммерческой организации «Кокрейновское сотрудничество», Гётше вместе с коллегами профессионально доказывает, какие лекарства не просто не лечат, но наносят вред здоровью или даже несут угрозу для жизни; как фармкомпании завышают цены на лекарства и задерживают выход генериков (дешевых лекарственных аналогов), какие услуги навязывают через врачей пациентам, какие диагнозы придумывают, чтобы заработать.

Защитите себя от коррумпированных производителей лекарств и докторов вместе с лишними тратами и вредными препаратами.

Узнайте, какие лекарства вам действительно нужны и как сохранить здоровье в войне с мафией XXI века – фармацевтической промышленностью.

Книга также издавалась под названием «Смертельно опасные лекарства и организованная преступность. Как большая фарма коррумпировала здравоохранение».

 

Питер Гётше

Здоровье без побочных эффектов. Защитите себя и близких от преступной фармы

 

Deadly Medicines and Organised Crime

How big pharma has corrupted healthcare PETER C GØTZSCHE

Forewords by RICHARD SMITH, former editor– in– chief, BMJ, and DRUMMOND RENNIE, deputy editor, JAMA

Radcliffe Publishing

London • New York

Переводчик Зиганшина Лилия Евгеньевна, д.м.н., проф., кафедра фармакологии, Казанский федеральный университет

Автор и издательство не дают гарантий, скрытых или явных, а также не несут ответственности перед любым лицом или организацией за какие-либо потери или ущерб, причиненный или якобы понесенный, прямо или косвенно, из-за использования информации, содержащейся в этой книге.

© 2013 by Peter C Gøtzsche

© Зиганшина Л.Е., перевод, 2015

© ООО «Издательство «Э», 2016

 

Предисловие Ричарда Смита

 

Множество людей содрогнутся, услышав о публичном выступлении Питера Гётше или увидев его имя в перечне авторов какого-либо журнала. Он – как тот маленький мальчик, который не только заметил, что король голый, но и всем об этом рассказал. Большинство из нас либо не способны увидеть наготу короля, либо не объявят об этом, если все-таки заметят. Именно поэтому нам чрезвычайно нужны такие люди, как Питер. Он не соглашатель или лицемер. Он умеет писать выразительным, емким языком, изобилующим красочными метафорами.

Многие, возможно, отложат эту книгу, встретив настойчивые сравнения фармацевтической промышленности с толпой, мафией или шайкой. Но те, кто отвернется от книги, упустят ценную возможность понять кое-что очень важное об этом мире – и испытать потрясение.

Питер заканчивает книгу рассказом о том, как Датское общество ревматологов попросило его выступить на тему «Сотрудничество с фармацевтической промышленностью. Насколько это вредно?» Первоначальное название звучало как «Сотрудничество с фармацевтической промышленностью. Вредно ли это?» Но Общество ревматологов осознало, что на этот вопрос и так уже есть ответ.

Питер начал свое выступление с перечисления «преступлений» спонсоров само́й этой встречи. Компания Hoffman – La-Roche разбогатела на нелегальной продаже героина. Компания Abbott не хотела давать Питеру доступ к неопубликованным результатам испытаний лекарств, показавшим, что в конечном счете ее таблетки для похудения представляли опасность для пациентов. Компания UCB также пыталась скрыть результаты испытаний, в то время как компания Pfizer солгала Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и была оштрафована на 2,3 миллиарда долларов за рекламу, в которой четыре препарата использовались без рецепта. Мошеннические действия с лекарством от артрита компании Merck, последнего спонсора, привели, по словам Питера, к гибели тысяч пациентов. Предварив речь подобным вступлением, он углубился в рассуждения о вреде фармацевтической промышленности.

Можете себе представить, каково это – выступать перед этими самыми спонсорами, захлебывавшимися от ярости, и организаторами, не знавшими, куда себя деть от смущения. Питер процитировал коллегу, посчитавшего, что «такой прямой подход может оттолкнуть некоторых людей, которые еще не составили свое мнение». Но большая часть аудитории была увлечена выступлением и видела, что доводы Питера неоспоримы.

Те, кто активно поддерживает рутинную маммографию как средство предотвращения рака молочной железы, наверняка оказались на стороне спонсоров, поскольку Питер выступает с критикой этой процедуры и опубликовал книгу о вреде маммографии. Мне кажется важным, что Питер один из немногих, кто изначально критиковал рутинную маммографию, и – несмотря на агрессивные нападки оппонентов – доказал, что был прав.

Когда датские власти попросили его проанализировать доводы, доказывающие пользу этой процедуры, он еще не сформулировал собственный взгляд на проблему, но, взглянув на доказательства, быстро понял, что большая их часть неубедительна. Сам он пришел к выводу, что рутинная маммография может спасти жизнь определенному числу людей, хотя это число намного меньше, чем заявляют ее энтузиасты. Но это происходит за счет огромного числа ложных положительных диагнозов, за счет женщин, перенесших неприятные, пугающие и бесполезные процедуры, а также за счет гипердиагностики доброкачественных опухолей. Дальнейшие споры по поводу рутинной маммографии велись на повышенных тонах, но теперь взгляды Питера окончательно кристаллизовались. Его книга на эту тему подробно рассказывает о том, как ученые искажали факты, чтобы укрепить свои аргументы.

Я уже давно осознал, что наукой занимаются живые люди, а не объективные роботы, и поэтому она всегда будет подвержена человеческому фактору, но тем не менее истории, которые приводит Питер в книге о маммографии, меня шокировали.

Книга, которую вы держите в руках, также может шокировать, причем по той же причине: она показывает, насколько глубоко может быть коррумпирована наука, лоббирующая выгодные ей идеи, и как деньги, прибыль, рабочие места и репутация становятся главными коррумпирующими факторами.

Питер признает несомненную пользу некоторых лекарств. Для этого ему достаточно одного предложения: «Моя книга не отрицает пользы тех лекарств, которые успешно лечат инфекции, сердечные заболевания, некоторые виды рака и гормональной недостаточности, такой как сахарный диабет 1 типа». Некоторые читатели могут подумать, что этого недостаточно, но Питер совершенно четко обозначает: эта книга – о крахе всей системы поиска, разработки, производства, продвижения и распространения лекарств. Эта книга не об их пользе.

Многие читатели зададутся вопросом, не превысил ли Питер свои полномочия, приравнивая деятельность фармацевтической промышленности к организованной преступности.

И он не первый, кто сравнивает промышленность с мафией или шайкой. Питер цитирует слова бывшего вице-президента компании Pfizer:

 

Страшно подумать, как много общего у фармацевтической промышленности и мафии. Мафия зарабатывает неприличные суммы денег, так же как и фарма. Побочные эффекты организованной преступности – убийства и смерти, как и у фармы. Мафия подкупает политиков и других публичных людей, и точно так же поступает фармацевтическая промышленность…

 

Промышленность, безусловно, неоднократно позорно представала перед Министерством юстиции США – и многие компании были оштрафованы на миллиарды долларов. Питер подробно рассказывает про 10 самых крупных компаний, но их на рынке гораздо больше. Правда и в том, что компании продолжали совершать все те же преступления, посчитав, что, попирая закон и выплачивая штрафы, они все равно получают достаточную прибыль. А штрафы можно воспринимать как «налог за ведение бизнеса», как необходимость платить за тепло, свет и аренду.

Промышленность убивает гораздо больше людей, чем мафия. Сотни тысяч ежегодно погибают от рецептурных лекарств. Многие считают, что это неизбежно, потому что лекарства используются для лечения болезней, которые они сами и вызвали. Но контраргумент заключается в том, что польза от лекарств сильно преувеличена. Искажение информации о побочных эффектах – преступление, которое со всей уверенностью можно отнести на счет промышленности.

Великий врач Уильям Ослер говорил, что если все лекарства выбросить в море, это было бы хорошо для человечества и плохо для рыб. Он говорил это еще до лекарственной революции середины ХХ века, которая дала нам пенициллин, другие антибиотики и остальные «эффективные» лекарства.

 

Организованная преступность, или рэкет, определяется в законодательстве США как «повторная неоднократная вовлеченность в определенные виды преступлений, включая вымогательство, мошенничество, распространение наркотиков, взяточничество, хищение, препятствие правосудию, препятствие правоприменению, подмену свидетелей и политическую коррупцию». Питер приводит детальные доказательства, подтверждающие его слова о том, что фармацевтические компании виновны в большинстве этих преступлений.

 

Питер близок к тому, чтобы с ним согласиться. Он уверен, что нам всем было бы лучше без большинства психоактивных веществ, которые приносят мало пользы, а вред наносят значительный, и при этом поразительно распространены.

Большая часть книги Питера посвящена доказательствам тотальной коррумпированности фармацевтической промышленности, которая, в свою очередь, коррумпирует науку, чтобы преувеличить пользу и преуменьшить вред от лекарств в массовом сознании. Как эпидемиолог, испытывающий уважение к цифрам и страсть к деталям, Питер является мировым лидером среди критиков клинических исследований, что полностью доказывает эта книга. Он объединяется со многими другими коллегами, включая бывших редакторов «Медицинского журнала Новой Англии», в обличении этой коррупции. Он рассказывает также, как промышленность купила врачей, ученых, журналы, профессиональные организации и сообщества пациентов, факультеты университетов, журналистов, органы власти и политиков. Это методы мафии.

Книга также говорит об ответственности врачей и ученых за преступления корпораций. В самом деле, если можно сослаться на то, что фармацевтические компании просто добиваются максимальных продаж всеми возможными способами, то хочется верить, что врачи и ученые имеют более высокое призвание. Закон, требующий от компаний заявлять обо всех платежах врачам, демонстрирует, насколько высокий процент врачей подкуплен фармацевтической промышленностью. Выясняется, что многим из них платят шестизначные суммы за консультирование компаний или выступления с докладами от их имени. Трудно не прийти к заключению, что этих авторитетных специалистов просто покупают. Они становятся «наемниками» большой фармы.

И, как водится у мафии, горе тому, кто посмеет перейти этим компаниям дорогу или даст против них показания. Питер приводит в книге несколько историй о свидетелях обвинения, подвергшихся преследованиям. Кстати, роман Джона Ле Карре, повествующий о преступлениях фармацевтической компании, стал бестселлером, а его голливудская экранизация имела большой успех.

Сравнение рынка лекарств с мафией довольно нелицеприятно, и общественность, несмотря на повальное увлечение различными препаратами, скептически относится к фармацевтической промышленности. По итогам опроса, проведенного в Дании, фармацевтическая промышленность оказалась на втором месте с конца среди отраслей, в деятельности которых датчане уверены. А по итогам аналогичного опроса в США она заняла последнее место, наряду с табачной промышленностью и нефтяными компаниями. Врач Бен Голдакр в своей книге «Плохая фарма» затрагивает больную тему, говоря о том, что врачи считают сотрудничество с фармацевтической промышленностью нормой. Общественность же сочтет эти отношения совершенно неприемлемыми, если полностью поймет их суть. В Британии доктора стоят на одной планке с журналистами, членами парламента и банкирами в неспособности увидеть, насколько коррумпирована их работа. Сейчас общественность скорее доверяет врачам и не доверяет фармацевтическим компаниям, но это доверие может быть быстро потеряно.

Не вся книга Питера посвящена проблемам. Он предлагает решения, из которых одни могут быть реализованы с большей вероятностью, чем другие. Кажется маловероятным, что фармацевтические компании будут национализированы, но вполне вероятно, что все данные, используемые для лицензирования лекарств, будут в открытом доступе. Следует сделать агентства, регулирующие распространение лекарств, полностью независимыми. В некоторых странах, может быть, необходимо поощрять участие организаций общественного сектора в экспертизе эффективности лекарств. Необходимо разоблачать финансовые связи между фармацевтическими компаниями и врачами, профессиональными и пациентскими организациями и журналами. Важно оптимизировать контроль за конфликтами интересов. Маркетинг можно сдерживать в большей степени. Сопротивление потребителей прямой рекламе, напротив, стоит поддержать.

Критиков фармацевтической промышленности становится все больше, среди них появляется множество авторитетных и страстных людей, но Питер превзошел их всех в смелости высказываний. Я надеюсь, что никто не отложит эту книгу из-за прямолинейности автора, и, возможно, важность основной его мысли приведет к ценным реформам.

Ричард Смит, врач

Июнь 2013

 

Предисловие Драммонда Ренни. Доказательства беззакония

 

Существуют сотни исследований и немало книг о том, как фармацевтические компании вмешиваются в научный процесс и, используя свои финансовые ресурсы, работают против интересов пациентов, которым должны помогать. Я и сам внес вклад в эти исследования. Так что же делает эту книгу особенной? Почему она заслуживает внимания?

Ответ прост: уникальный талант ученого и исследователя, честность и неподкупность, искренность и мужество автора. Гётше обладает непревзойденным опытом. Он работал в секторе продаж фармацевтических компаний и как их представитель, закидывая врачей таблетками, и как менеджер по продукту. Врач и исследователь, он как руководитель создал прекрасную репутацию Северному Кокрейновскому Центру. Поэтому когда он говорит о смещениях, эта позиция основана на тщательных исследованиях, проводимых десятилетиями и опубликованных в рецензируемых журналах. Он хорошо знает статистику смещений и технику анализа отчетов о клинических испытаниях. Он находится на передовой науки, разрабатывая методику систематических обзоров и мета-анализа отчетов о клинических испытаниях, чтобы, используя строгие критерии, выявить истинную эффективность лекарств и тестов. Многих он раздражает своей настойчивостью, но любое его высказывание основано на твердых фактах.

Поэтому я доверяю Гётше – у него есть факты. Мое доверие основано на веских доказательствах и на моем собственном опыте борьбы с результатами многолетнего влияния фармацевтических компаний на моих коллег – клинических исследователей и на общественность.

Кроме того, я доверяю Гётше, потому что знаю, что он прав, когда пишет о событиях, о которых у меня есть независимые сведения.

Моя последняя причина доверять мнению Гётше имеет отношение к моей собственной работе в качестве редактора очень большого клинического медицинского журнала. Редакторы первыми имеют возможность изучить написанную статью в том виде, в котором она поступает из исследовательского учреждения. Редакторы или их рецензенты выявляют проблемы смещения, искажения информации в статьях, поданных в их журналы, и все жалобы и заявления направляют сперва именно к редакторам.

Я неоднократно писал возмущенные статьи о неэтичном поведении подкупленных ученых и их спонсоров. По меньшей мере три редактора, которых я хорошо знаю, доктора Джером Кассирер и Марсия Энджелл («Медицинский журнал Новой Англии») и Ричард Смит («Британский медицинский журнал»), написали книги, в которых говорили о распространенности этого явления. Другие редакторы, такие как Фиона Годли («Британский медицинский журнал»), красноречиво описали тлетворное влияние денег на врачей и связанные с этим негативные последствия для пациентов.

Я не претендую на то, чтобы поручиться за все факты Гётше – это предисловие, а не ревизия, – но общая картина, которую он описывает, слишком хорошо мне знакома. Может показаться, что Гётше гиперболизирует, но мой собственный печальный опыт и опыт медицинских редакторов и ученых, которых я знаю лично, говорят мне, что он прав.

В лекции, которую я провел для представителей суда, я отметил, что клинические исследования и юриспруденция оперируют одним и тем же словом «испытание» для обозначения двух разных процессов, юридического и научного. Выступая от лица медицины, я вынужден был признать, что правовые «испытания» (в частности, процессы и разбирательства) организованы в целом справедливее и основаны на более прочном этическом фундаменте, чем клинические испытания. (Гётше цитирует это на стр. 99.)

Гётше выступает с различными предложениями и призывает к революции. Полагаю, что нам ничего не поможет, пока мы полностью не разведем два процесса: проведение и оценку испытаний, с одной стороны, и их финансирование – с другой. Мы основываем лечение на результатах клинических испытаний, поэтому эти результаты являются вопросом жизни и смерти. Пациенты, которые соглашаются участвовать в испытаниях, ожидают, что их жертва будет на благо человечества. А чего они никак не ожидают, так это того, что результаты тестов будут скрыты и ими будут манипулировать, как коммерческой тайной. Эти результаты являются общественным достоянием, они должны финансироваться правительством из налогов, уплачиваемых промышленностью, и должны быть доступны для всех. Что же оказывается на самом деле?

Ситуация в США выглядит парадоксально: фармацевтические компании платят Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA), чтобы оно оценивало их проекты. Стоит ли удивляться, что Управление оказалось коррумпировано промышленностью, которую оно, как предполагалось, должно было регулировать?

Революция? Гётше прав. Сейчас мы погрузились в хаос из-за бесчисленных ошибок прошлого, и он перечисляет многие из них. Этот перечень ошибок включает несостоятельность ученых-клиницистов и редакторов журналов, публикующих их исследования, нежелание осознавать, насколько вся отрасль захвачена дилерами лекарств, и многое другое. Я полагаю, понадобится революция, чтобы уничтожить последствия десятилетий преступных манипуляций промышленности в собственных интересах.

Я надеюсь, что вы прочитаете эту книгу и сделаете собственные выводы. Каковы мои? Если Гётше разгневан поведением академических и промышленных кругов, он имеет на это право. Сейчас нам необходимо как можно больше доказательств беззакония.

 

Драммонд Ренни, врач

Июнь 2013

 

Об авторе

 

Профессор Питер К. Гётше получил диплом магистра биологии и химии в 1974 году и диплом врача в 1984 году. Он является специалистом в области внутренних болезней, занимался клиническими испытаниями и регуляторной деятельностью в фармацевтической промышленности в 1975–1983 годах и в больницах Копенгагена в 1984–1995 годах. Он стал одним из основателей Кокрейновского Сотрудничества в 1993 году и в том же году основал Северный Кокрейновский Центр. В 2010 году стал профессором дизайна и анализа клинических исследований Копенгагенского университета.

Питер Гётше опубликовал более 70 статей в «большой пятерке» журналов («Британский медицинский журнал» (BMJ), «Ланцет» (Lancet), «Журнал Американской медицинской ассоциации» (JAMA), «Анналы внутренней медицины» (AIM) и «Медицинский журнал Новой Англии» (NEJM), его научные работы были процитированы более 14 000 раз.

Областью научных интересов Питера Гётше является статистика и методология исследований. Он состоит в нескольких группах, издающих руководства по надлежащей отчетности о результатах исследований, является соавтором заявлений CONSORT для случайных исследований (www.consort-statement.org), STROBE для обсервационных исследований (www.strobe-statement.org), PRISMA для систематических обзоров и мета-анализов (www.prisma-statement.org) и SPIRIT – для протоколов испытаний (www.spirit-statement.org). Питер Гётше является редактором Кокрейновской группы методологии обзоров.

 

КНИГИ ПИТЕРА ГЁТШЕ [1]

Гётше П.К.  Маммография: правда, ложь и противоречия. Лондон: Издательство Рэдклифф, 2012.

Гётше П.К.  Рациональная диагностика и лечение: принятие клинических решений на основе доказательств. 4-е изд. Chichester: Wiley, 2007.

Гётше П.К.  [На сафари в Кении] [Датский]. Копенгаген: Samlerens Forlag, 1985.

Вульф Х.Р., Гётше П.К.  Rationel klinik. Evidensbaserede diagnostiske og terapeutiske beslutninger. [Рациональная клиническая практика. Диагностические и терапевтические решения на основе доказательств] 5-е изд. Копенгаген: Munksgaard Danmark, 2006.

 

Введение

 

Крупные эпидемии инфекционных и паразитарных заболеваний, которые раньше уносили тысячи жизней, теперь в большинстве стран находятся под контролем. Мы научились предотвращать и лечить СПИД, холеру, малярию, корь, чуму и туберкулез, ликвидировали оспу. Число жертв СПИДа и малярии по-прежнему очень высоко, но не потому, что мы не знаем, как с ними бороться. В большей степени это связано с имущественным расслоением и чрезмерно высокой стоимостью жизненно важных лекарств в странах с низким доходом.

К несчастью, теперь мы страдаем от двух эпидемий, порожденных человеком, – табака и рецептурных лекарств, обе из которых смертельны. В Соединенных Штатах и Европе

 

УПОТРЕБЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ ЯВЛЯЕТСЯ ТРЕТЬЕЙ ПО ЧИСЛЕННОСТИ ПРИЧИНОЙ СМЕРТИ ПОСЛЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАКА.

 

В этой книге я объясняю, почему это так и что мы можем сделать, чтобы изменить ситуацию. Если бы лекарственные смерти были инфекционным заболеванием, болезнями сердца или раком и вызывались загрязнением окружающей среды, существовало бы бесчисленное множество пропагандистских пациентских групп, собирающих средства для борьбы с ними, продвигались бы громкие политические инициативы. Я не понимаю, почему никто ничего не предпринимает относительно лекарств.

Табачная и лекарственная отрасли имеют много общего. В них антиэтичное пренебрежение к человеческой жизни является нормой. Табачные компании гордятся тем, что увеличились продажи в странах с низким и средним доходом. Руководители Imperial Tobacco в 2011 году без тени иронии или стыда доложили инвесторам, что удостоились золотой награды за корпоративную ответственность1. По их словам, табачные компании видят «много перспектив… для развития своего бизнеса», бизнеса, который журнал «Ланцет» описывает как «массовую продажу вещест, вызывающих зависимость и смерть, что, безусловно, является самой жестокой и коррумпированной бизнес-моделью, которую человеческие существа сумели изобрести»1.

Руководители табачных компаний знают, что они торгуют смертью, так же как и руководители фармацевтических. Невозможно более скрывать, что табак является одной из основных причин смерти, но фармацевтическая промышленность удивительно преуспела в сокрытии того факта, что лекарства также приводят к массовой гибели. Я расскажу в этой книге, как фармацевтические компании умышленно скрывают, что их препараты наносят непоправимый вред, как они мошенничают и в научных исследованиях, и в маркетинге, и нагло отрицают свою вину перед лицом фактов. Точно так же, как высшие руководители табачной отрасли, каждый из которых свидетельствовал на слушаниях в Конгрессе США в 1994 году, что никотин не вызывает привыкания, хотя они уже десятки лет знали, что это ложь2. Филип Моррис,  табачный гигант США, создал исследовательскую компанию, документировавшую опасность табачного дыма, но даже при том, что было сформировано более 800 научных отчетов, ни один так и не опубликовали2.

Обе отрасли используют наемников. Когда надежные исследования показывают, что продукт опасен, производятся многочисленные нестандартные исследования низкого качества, говорящие противоположное, что запутывает общественность, потому что – как скажут вам журналисты – имеются «разногласия среди исследователей». Эта индустрия разногласий очень эффективно отвлекает, заставляя игнорировать вред от препаратов; так промышленность покупает время, пока люди продолжают умирать.

Это коррупция. Коррупция имеет много значений, и то, что я в общем случае понимаю под коррупцией, как это определено в моем собственном словаре, это – моральное разложение. Другое значение – взяточничество, тайные выплаты, как правило, наличными, за услуги, которые иначе не были бы оказаны или, по крайней мере, не так быстро. Однако, как мы увидим, коррупция в здравоохранении многолика, включая плату за, казалось бы, благородную деятельность, которая может быть ничем иным, как предлогом для вручения денег значительной части представителей медицинской профессии.

Персонажи романа Олдоса Хаксли «Дивный новый мир», опубликованного в 1932 году, могут принимать таблетки «сома» каждый день, чтобы поднимать настроение и не допускать тревожных мыслей. В Соединенных Штатах рекламные ролики призывают население делать именно так. Они показывают несчастных людей, которые принимают таблетку и сразу выглядят счастливыми принимать таблетки3. Мы уже превзошли фантазии Хаксли, а употребление лекарств продолжается. Дания, например, производит настолько много лекарств, что каждый гражданин, больной или здоровый, может получать 1,4 взрослой суточной дозы какого-либо препарата каждый день, от колыбели до могилы. Хотя многие лекарства спасают жизнь, закрадывается подозрение, что медикализировать общество до такой степени очень вредно, и я последовательно докажу, что это действительно так.

Основная причина, по которой мы принимаем столько лекарств, заключается в том, что фармацевтические компании продают не лекарства, а ложь о лекарствах. Откровенная ложь, которую – во всех тех случаях, которые я изучил, – продолжали впаривать и после того, как эти ложные заявления были опровергнуты. Вот что отличает лекарства от многих других продуктов. Если мы хотим купить автомобиль или дом, мы можем решить сами, хорошая это или плохая покупка, но когда нам предлагают лекарство, у нас такой возможности нет. Практически все, что мы знаем о лекарствах, это то, что сами компании решили рассказать нам и нашим врачам. Объясню, что имею в виду, когда говорю о лжи. Ложью является заявление, которое не верно, но человек, который говорит ложь, не обязательно лжец. Продавцы лекарств врут очень много, но часто они сами – жертвы обмана собственных начальников, умышленно скрывающих от них правду. В своей занятной книжице «О фигне» философ-моралист Гарри Франкфурт говорит, что одна из характерных особенностей нашей культуры в том, что фигни настолько много, что на нее не хватит лжи.

Моя книга не отрицает пользы тех лекарств, которые успешно лечат инфекции, сердечные заболевания, некоторые виды рака и гормональной недостаточности, такой как сахарный диабет 1 типа. Она говорит о крахе системы, вызванном регулярными преступлениями, коррупцией, слабым контролем рынка лекарств и о необходимости радикальных реформ. Некоторые читатели посчитают мою книгу однобокой и полемической, но нет никакого смысла обращаться к хорошему в системе, которая вышла из-под социального контроля. Если криминалист анализирует информацию о грабителях, никто не ожидает от него отчета, в котором отмечалось бы, что многие грабители являются хорошими семьянинами4.

Если вы не считаете, что система вышла из-под контроля, пожалуйста, напишите мне и объясните, почему лекарства являются третьей ведущей причиной смерти в той части мира, где используется более всего. Если бы настолько смертоносная, или даже в сотню раз менее опасная, эпидемия была бы вызвана новой бактерией или вирусом, мы сделали бы все, что только можно, чтобы взять ее под контроль. Трагедия заключается в том, что мы могли бы легко взять и лекарственную эпидемию под контроль, но политики, наделенные властью нести перемены, не делают вообще ничего. Когда они действуют, все становится еще хуже, потому что их так сильно лоббирует фармацевтическая отрасль, что они начали верить во все те мифы фармы, которые я буду развенчивать в каждой главе этой книги.

Основная проблема нашей системы здравоохранения заключается в том, что движущие ее финансовые стимулы серьезно препятствует рациональному, экономичному и безопасному использованию лекарств. Благодаря этому процветает фармацевтическая промышленность, осуществляющая жесткий информационный контроль. Исследовательская литература о лекарствах систематически искажается из-за некорректных клинических испытаний, выборочной публикации результатов и данных исследований, из-за сокрытия нежелательных результатов и статей теневого авторства. Теневые авторы пишут рукописи напрокат, не раскрывая своей личности в статьях, «авторами» которых выступают влиятельные доктора, хотя они сами и не внесли ничего или почти ничего в эти рукописи. Преступления ученых помогают продавать больше лекарств.

 

По итогам еще одного опроса 79% граждан США полагают, что фармацевтическая промышленность хорошо работала в 1997 году, однако этот показатель отосительно 2005 года 8 составляет всего 21%, что демонстрирует, насколько быстро к фарме снижается общественное доверие.

 

По сравнению с другими отраслями фармацевтическая промышленность является крупнейшим мошенником – обманщиком федерального правительства США в соответствии с Законом о ложных заявлениях5. Население в целом, кажется, понимает, что представляет собой фармацевтическая промышленность. В опросе общественного мнения, проведенном среди 5000 датчан, которых попросили ранжировать 51 отрасль с точки зрения доверия к ним, фармацевтическая промышленность заняла второе место с конца, оставив позади только компании по ремонту автомобилей6. Опрос в США также поставил фармацевтическую промышленность на самое последнее место, рядом с табачными и нефтяными компаниями7.

На этом фоне кажется несколько парадоксальным, что пациенты доверяют лекарствам, которые им назначают врачи. Я уверен: пациенты экстраполируют свое доверие к врачам на лекарства, которые они назначают. Они не понимают, что хотя врачи могут разбираться в заболеваниях, физиологии и психологии человека, они знают очень и очень мало о лекарствах, состряпанных и громко разрекламированных фармацевтической промышленностью. Более того, пациенты не догадываются, что их доктора могут руководствоваться корыстью при выборе некоторых лекарств, что многие из преступлений, совершенных фармацевтической промышленностью, были бы невозможны, если бы не врачи.

Порочную систему всегда трудно изменить, и неудивительно, что люди, которые вынуждены жить в ней, пытаются выжать из нее максимум, хотя часто в результате даже добропорядочные люди поступают дурно. Однако многих руководителей фармацевтических компаний оправдать таким образом нельзя, так как они намеренно врут врачам, пациентам, регуляторам и судьям.

Я посвящаю эту книгу честным людям, работающим в фармацевтической промышленности, которые, как и я, потрясены систематическими преступлениями их начальников и смертоносными последствиями для пациентов и национальных экономик. Многие работники отрасли признавались, что хотели бы, чтобы их боссы отправились в тюрьму, так как только это удержит их от преступлений4.

 

Ссылки

 

1. Tobacco companies expand their epidemic of death. Lancet. 2011; 377: 528.

2. Diethelm P.A., Rielle J.C., McKee M.  The whole truth and nothing but the truth? The research that Philip Morris did not want you to see. Lancet. 2005; 366: 86–92.

3. Tanne J.H.  Drug advertisements in US paint a ‘black and white scenario’. BMJ. 2007; 334; 279.

4. Braithwaite J.  Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

5. Almashat S., Preston C., Waterman T., et al.  Rapidly increasing criminal and civil monetary penalties against the pharmaceutical industry: 1991 to 2010. Public Citizen. 2010, Dec 16.

6. Straarup B.  [Good treatment – then hotels are no. 1]. Berlingske Tidende. 2005 Nov 25.

7. Harris G . Drug makers seek to mend their fractured image. New York Times. 2004; July 8.

8. Brody H.  Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefield; 2008.

 

 

1. Признания изнутри

 

«Принимай по две витаминки в день, одну зелененькую и одну красненькую», – сказала мама. Мне было всего восемь лет, но я спросил: «Зачем?»

«Это полезно».

«С чего ты взяла?»

«Дедушка сказал».

 

Вот и весь разговор. Слова деда в нашей семье не подвергались сомнению. Он был опытным врачом общей практики и, следовательно, не мог ошибаться. Изучая медицину, я однажды спросил его, не осталось ли у него каких-нибудь старых учебников, чтобы я мог сравнить их с моими и понять, как наука шагнула вперед за последние 50 лет. Его ответ меня ошеломил. Оказывается, после получения диплома он пожертвовал все свои книги студентам младших курсов, полагая, что и так уже помнит все, что ему нужно!

Я относился к деду с глубоким уважением и ценил его превосходную память, но во мне заговорил скептик. Как мог он быть уверен в пользе таблеток? Тем более они были невкусными и плохо пахли, несмотря на сахарное покрытие; когда я открывал банку с витаминами, то будто бы оказывался в аптеке.

Я бросил принимать таблетки, и мама, конечно же, догадалась, почему они не кончаются, но не стала заставлять меня их есть.

Тогда, в конце 1950-х, все казалось простым и понятным. Витамины необходимы организму – значит, есть таблетки, их содержащие, полезно для здоровья. Но биология куда сложнее, чем кажется. Человеческие особи миллионы лет шли к своему нынешнему облику, который отлично адаптирован к окружающей среде. Питаясь разнообразно, мы и так получаем достаточно витаминов и микроэлементов. Если некоторые наши предки получали их слишком мало, то имели меньше шансов продолжить род, чем те, кто либо нуждался в меньшем количестве витаминов, либо легче их усваивал.

Еще одно воспоминание детства показывает, насколько лекарственный маркетинг вредоносен и лжив. Погода в Дании в целом плохая, и родители, работавшие учителями и имевшие длинные отпуска, каждое лето уезжали на юг с палаткой. Сначала в Германию и Швейцарию, но, попав несколько раз под проливные дожди даже там, стали ездить в северную Италию. Мой дед давал нам с собой препарат от поноса энтеровиоформ (клиохинол). Он появился на рынке в 1934 году, но изучен был очень плохо2. Дед не знал, и представитель швейцарской компании Ciba ему не сообщил, что лечебные свойства препарата в отношении диареи были спорными: он действовал только на лямблию и шигеллу, и то не гарантированно, поскольку не было ни одного рандомизированного исследования, сравнившего препарат и плацебо. Кроме того, вероятность повстречать эти микроорганизмы в Италии отсутствовала. Диарею у путешественников почти всегда вызывают другие бактерии или вирусы, а не шигелла.

 

Да, для работы ферментов нам необходимы жизненно важные минералы, например цинк и медь. Но если их будет слишком много, у организма случится интоксикация. Учитывая все, что мы знаем о человеческом теле, нет поводов считать, что витамины укрепляют здоровье. Та история из детства – мое самое раннее воспоминание о медицинском профилактическом вмешательстве, и прошло около 50 лет, прежде чем стало известно, полезны витамины или вредны. Анализ плацебо-контролируемых исследований антиоксидантов (бета-каротин, витамин А и витамин Е), проведенный в 2008 году, показал, что они увеличивают общую смертность 1 .

 

Как и многие другие врачи общей практики вплоть до наших дней, дед ценил визиты торговых представителей, но он стал жертвой теневого маркетинга, который привел к слишком частому использованию этого препарата3. Компания Ciba рекламировала клиохинол как средство борьбы с амебной дизентерией2, но, выйдя в 1953 году на прибыльный японский рынок, она уже толкала клиохинол по всему миру в качестве лекарства при всех формах дизентерии. Этот препарат нейротоксичен и вызвал катастрофу в Японии, где у 10 000 человек к 1970 году развилась подострая миело-оптическая невропатия (ПМОН)2. Жертвы ПМОН сперва страдали от покалывания в стопах, потом от полной потери чувствительности, а затем это переходило в паралич стоп и ног. У многих других развилась слепота и иные серьезные глазные заболевания.

В компании Ciba, которая позже стала компаниями Ciba-Geigy и Novartis, знали о вреде, но скрывали это десятилетиями4. Когда стало известно о трагедии в Японии, компания выступила с заявлениями в защиту препарата, указывая, что клиохинол не мог быть причиной ПМОН, потому что он практически не растворяется в воде и не всасывается организмом2. Однако юристы, готовя иск против компании, обнаружили свидетельства того, что препарат действительно всасывается, о чем компания также знала. Уже в 1944 году изобретатели клиохинола, на основании результатов исследований на животных рекомендовали строго контролировать употребление препарата и не принимать его дольше двух недель.

В 1965 году швейцарский ветеринар опубликовал результаты испытаний, показавшие, что у собак, которых лечили клиохинолом, развивались острые эпилептические судороги и они умирали. Угадайте, что компания Ciba ответила на это. Она вставила на упаковку препарата предупреждение, что его не следует тестировать на животных!

В 1966 году два шведских педиатра исследовали трехлетнего мальчика, лечившегося клиохинолом, который имел тяжелые нарушения зрения. Они опубликовали результаты своих исследований в медицинской литературе, а также информировали компанию Ciba, что клиохинол всасывается и может привести к повреждению зрительного нерва. Эти события, в том числе катастрофа в Японии, не оказали никакого видимого влияния на компанию, продолжавшую рекламировать препарат по всему миру. В 1976 году клиохинол был все еще широко доступен как безрецептурный препарат для профилактики и лечения диареи у путешественников, несмотря на отсутствие доказательств эффективности3. Листки-вкладыши в упаковках показали значительные разночтения в дозировке и длительности лечения, показаниях к применению, побочных эффектах и предостережениях в 35 разных странах – полный хаос.

К 1981 году компания Ciba-Geigy уже выплатила более 490 миллионов долларов жертвам японской ПМОН, но продолжала продавать препарат вплоть до 1985 года – то есть в течение 15 лет после катастрофы. Министерство здравоохранения Японии, напротив, запретило препарат в течение месяца после того, как в 1970 году стало известно, что клиохинол вызывает ПМОН.

Эта история также говорит о полной несостоятельности независимых регуляторных агентств, которые должны были принять меры, но не сделали ничего.

 

Третье мое детское воспоминание о лекарствах, которые использовал дед, связано с кортикостероидами. Когда в 1948 году впервые синтезированный кортизон был дан 14 пациентам с ревматоидным артритом в клинике Майо в Рочестере (штат Миннесота), эффект был чудотворным5.

Результаты были настолько поразительны, что некоторые люди поверили, что изобретено лекарство от ревматоидного артрита. Кортикостероиды высокоэффективны и против многих других заболеваний, в том числе астмы и экземы, но первоначальный энтузиазм быстро испарился, когда обнаружилось, что у них есть много серьезных побочных эффектов.

В середине 1960-х мой дед сломал бедро, и перелом никак не срастался. Он был обездвижен, провел два года в больнице, лежа на спине, с загипсованной ногой. Должно быть, это был своего рода рекорд для перелома шейки бедра. Трудно вспомнить в точности, что он говорил мне, но причиной этого было злоупотребление кортикостероидами в течение многих лет. Лекарство имело так много положительных эффектов, что дед думал, что его стоит принимать даже здоровым людям, чтобы укреплять силы и поднимать настроение. В последующих главах мы увидим, что мечта о лекарстве, легальном или нелегальном, которое улучшило бы наше естественное физическое состояние, настроение или расширило возможности интеллекта, кажется, не умрет никогда.

Возвращаясь в то время, я нахожу очень вероятным, что моего деда убедили принимать кортикостероиды продавцы лекарств, так как они редко говорят что-либо о вреде препаратов, при этом преувеличивая их преимущества, и часто рекомендуют лекарства даже без четких показаний.

 

Для увеличения объема продаж нет метода лучше, чем убеждать здоровых людей принимать лекарства, которые им не нужны.

 

Все мои детские воспоминания о лекарствах – негативны. Лекарства, которые должны были приносить пользу, наносили мне вред. Меня укачивало в транспорте, и дед дал мне лекарство от тошноты. Несомненно, это был какой-то антигистаминный препарат, который вызвал у меня такую сонливость и дискомфорт, что после нескольких попыток я решил, что лучше уж тошнота, и отказался его принимать. Вместо этого я просил деда останавливать машину, когда подступала рвота.

 

Молодые люди ветрены, и им бывает трудно определиться с профессией. В 15 лет я бросил школу, решив стать радиомехаником. Я нескольких лет был страстным радиолюбителем. В середине лета я передумал и пошел учиться в гимназию, теперь убежденный, что стану инженером-электриком, но это также длилось недолго. Я переключился на биологию, которая была одним из самых популярных предметов в конце 1960-х; другим таким предметом была психология. Я знал, что в каждой из этих дисциплин было совсем немного рабочих мест, но меня не беспокоили такие тривиальные вопросы. В конце концов, я стал студентом в 1968 году, когда традиции оказались перевернуты с ног на голову и весь мир был у наших ног. Мы бурлили оптимизмом, и самым главным казалось найти личную философию жизни. Прочитав Сартра и Камю, я стал приверженцем идеи, что не должен следовать обычному порядку вещей, традициям или советам других людей, а должен решать сам за себя. Я вновь передумал и теперь захотел стать врачом.

Вышло так, что я в итоге получил оба образования. Я проводил каникулы у бабушки с дедушкой, и один из таких визитов убедил меня, что не стоит тратить жизнь на то, чтобы быть врачом. На последнем курсе медицинской школы дед пригласил меня к себе на прием. Он принимал в кабинете, расположенном в богатой части Копенгагена, и я не мог не заметить, что многие из проблем, с которыми туда обращались пациенты, не были чем-то действительно серьезным, а являлись следствием их скуки. Многие пациентки ничем не занимались, не работали и имели слуг, которые делали за них все по дому. Поэтому почему бы не нанести визит нежному и красивому доктору, как в анекдоте про трех женщин, которые регулярно встречались в приемной у врача. Однажды одна не пришла, и одна из пришедших спрашивает вторую, что случилось. «Увы, – отвечает та, – она не смогла прийти, потому что заболела».

Изучение животных казалось тогда более важным, и я кинулся заниматься биологией так, как будто это было спортивное состязание, которое поможет мне понять, что же, наконец, делать со своей жизнью. Шансы получить работу были мизерны, поскольку я не занимался исследованиями во время учебы и не предпринимал никаких других инициатив, которые бы заинтересовали работодателей больше, чем опыт остальных 50 выпускников.

Большинство в этой ситуации становилось школьными учителями. Я пытался, но не сложилось. Едва закончить школу и вновь в нее вернуться, с той лишь разницей, что теперь я находился по другую сторону от учительского стола… Я был немногим старше учеников и чувствовал, что принадлежу скорее к ним, чем к племени колег-учителей, которые, кроме всего прочего, невероятно много курили. Я мог бы научиться курить трубку, но все равно не подходил для этой работы, и мне было трудно принять, что этим я буду заниматься следующие 45 лет. Как будто жизнь закончилась прежде, чем началась.

Две вещи особенно раздражали меня в те полгода, что я учился преподавать под руководством другого учителя. В биологии мы редко пользовались учебниками, хотя тогда они были замечательные. В темные 1970-е, когда университеты и академическая жизнь в целом еще находились под влиянием догм, в частности марксизма, не приветствовалось задавать слишком много вопросов или предлагать в корне изменить подход. Мой руководитель требовал, чтобы вместо учебников я сам писал образовательные материалы, потому что они должны были соответствовать времени.

Кто-то метко назвал эти годы периодом вне истории. Я вырезал газетные публикации о нефтяной промышленности и загрязнении окружающей среды и проводил бесконечные часы у копировальной машины, соединяя вместе подборки «Чрезвычайных новостей». Не хочу сказать, что такие вопросы меня не интересовали, но моя тема – биология, наука, которая описывает миллиарды лет развития, так откуда и зачем этот постоянный акцент на том, что произошло вчера?

Другой проблемой стала мода в педагогике, предписывавшая составлять подробный план перед каждой лекцией, с изложением целей обучения, которых я хотел достичь, их подразделов, средств их достижения, и т.д., и т.д. После каждой лекции я, как ожидалось в соответствии с этой модой, должен был проанализировать свое выступление и обсудить с руководителем, удалось ли мне достичь этих целей. Думать о том, чего вы хотите добиться, заранее и оценивать результат впоследствии, конечно, очень разумно, но всего этого было настолько много, что это вытягивало из меня все силы. Мой тип мышления очень отличается от психологии ведущего учет бухгалтера.

Я также читал лекции по химии, и жесткий педагогический шаблон в этой дисциплине просто убивал. Научить людей, как и почему химические вещества реагируют друг с другом, – задача прямолинейная и простая. Как и в математике, здесь есть набор фактов и принципов, которые нужно выучить, и если этого ты не хочешь или не можешь, учитель вряд ли тебе поможет. Представьте себе, что от преподавателя фортепиано требовалось бы строить аналогичные сложные схемы перед каждым уроком музыки и давать себе оценку после каждого урока. Я уверен, этот преподаватель долго бы не выдержал.

Встречи с руководителями напомнили мне уроки датского языка в гимназии, где нас просили интерпретировать стихи. У меня это плохо получалось, и я раздражался, что авторы не написали более ясно, что было у них на уме, если хотели найти понимание у нас – простых смертных. Лектор был в гораздо более выигрышном положении, так как имел на руках золотой стандарт – руководство по интерпретации стихов, которое использовали учителя. Это забавно. Я слышал, как искусствоведы интерпретировали картины, и когда их автора спросили, правы ли они в своих интерпретациях, он засмеялся и воскликнул, что ничего этого не имел в виду, а просто рисовал и получал удовольствие. Пабло Пикассо на протяжении жизни рисовал в самых разных стилях, и однажды его спросили, что же он искал. Пикассо ответил: «Я не ищу, я нахожу».

По мнению учеников, я вел уроки хорошо, но не по мнению начальства. Мне было сказано, что я мог бы пройти практику, но с такой оценкой, которая создаст трудности для работы преподавателем. Меня предпочли завалить, чтобы дать мне возможность подумать, действительно ли я хочу быть учителем. Это единственный раз, когда я не сдал экзамен, но я безмерно благодарен им за это мудрое решение. Я вложил слишком мало усилий в новую профессию. Университетские годы были настолько легкими, что я не думал о работе в вечернее время, в отличие от более успешных будущих учителей. Я понятия не имел, что меня считали труднообучаемым. Позже я более 20 лет преподавал в университете теорию науки.

 

Я несколько раз посылал резюме на вакансии химика и биолога, но получал отказ, и тогда дед предложил мне пойти в фармацевтическую промышленность. Я послал три заявки и получил приглашения на два интервью. Первое собеседование было странным. Переступив порог офиса, я почти ощутил запах витаминов из детства. Рекрутер имел запыленный вид и был лысоват, но с длинными бакенбардами, которые делали его идеальным персонажем вестерна, продающим змеиное масло или виски, – тем, у кого вы никогда бы не купили подержанный автомобиль. Он вызывал у меня ассоциации с торговцами женским нижним бельем и духами. Даже название компании было старомодным. Мы оба чувствовали себя неловко в присутствии друг друга.

Вторая компания была современной и привлекательной. Это была Astra Group со штаб-квартирой в Швеции. Я получил работу и провел 7 недель в Седертелье и Лунде на различных курсах, в основном посвященных физиологии человека, различным болезням и лекарствам. Был также курс «Информационные технологии», который я предложил переименовать в «Технологии продаж». Руководитель курса никак это не прокомментировал, но курс был посвящен тому, как манипулировать врачами, убеждая их рекомендовать продукты нашей компании, а не ее конкурентов и применять все больше и больше наших препаратов в лечении новых пациентов, постоянно повышая дозы. Главной целью было увеличение продаж, и мы учились этому с помощью ролевых игр, в которых некоторые из нас играли различных врачей, от старомодных до идущих в ногу со временем, а другие пытались любой ценой заключить с ними сделку.

Когда я узнал о масштабах потребления лекарств, моя первая мысль была: «Черт возьми, удивительно, что существует настолько много лекарств, для всех видов заболеваний. Неужели они так эффективны, что это оправдывает столь массовое распространение?»

Я ходил по району, продавая лекарства (официально моя должность называлась «фармацевтический представитель»), и посещал врачей общей практики, специалистов и больницы. Мне это не нравилось. У меня было академическое образование, диплом с высокими оценками, и я чувствовал себя униженным, разговаривая с врачами, которые иногда грубили мне, чему я не был удивлен. Должно быть, их раздражали продавцы лекарств, и я часто задавался вопросом, почему они вообще согласны со мной разговаривать. Компаний на рынке было так много, что зачастую врача общей практики посещало несколько продавцов в неделю.

Мои академические знания никак не применялись, и я понял, что быстро забуду все, чем учился в универсистете, если не сменю работу. К тому же эта работа угрожала моей самооценке и идентификации себя как личности. Чтобы быть эффективным продавцом, нужно стать хамелеоном, научиться адаптировать себя к собеседнику. Играя каждый день множество ролей и притворяясь, что согласен с врачами, теряешь себя. Я прочитал несколько работ Серена Кьеркегора и знал, что потеря себя – самое страшное, что может случиться с человеком. Если вы обманываете не только врачей, но и себя, становится слишком больно смотреть в зеркало и принимать то, что вы видите. Легче жить с ложью, и много лет спустя меня глубоко тронул спектакль по пьесе Артура Миллера «Смерть торговца » (1949), который я посмотрел в лондонском театре. Я точно знал, о чем пьеса.

Врачи слушали мою рекламную болтовню, не задавая неудобных вопросов, но пару раз говорили мне, что я неправ. Компания Astra разработала новый тип пенициллина – азидоциллин, которому дала броское название – глобациллин, как будто он эффективен против всего. В одну из наших кампаний мы пытались продать его как препарат для лечения острого синусита. Мы сообщали врачам об исследовании, которое показало, что препарат проникает в слизистые труднодосягаемых пазух, где и располагаются бактерии, и указывали, что в этом якобы заключается преимущество перед обычным пенициллином. Хирург-отоларинголог объяснил мне, что невозможно взять биопсию и измерить концентрацию антибиотика в слизистой оболочке, так как неизбежно в образце биоптата будут присутствовать капилляры, концентрация антибиотика в которых будет выше. Было очень унизительно слышать от специалиста, что компания меня обманула. Ученые должны уметь думать независимо, но мне не хватало навыков, чтобы делать это в медицинском контексте.

Другой аргумент в пользу нового, более дорогого препарата заключался в том, что его влияние на Haemophilus influenza , гемофильную палочку, было в 5–10 раз больше, чем у пенициллина. Это утверждение было основано на результатах лабораторных экспериментов с чашками Петри. Вот правильные вопросы, которые следовало бы задать:

1. Эти исследования проводила компания или независимые эксперты?

2. Каков эффект лечения острого синусита пенициллином или азидоциллином, по сравнению с плацебо? И если есть эффект, то оправдывает ли он рутинное лечение синусита антибиотиками, учитывая побочные эффекты препаратов?

3. Самое главное: был ли азидоциллин сравнен с пенициллином в рандомизированных испытаниях по лечению острого синусита, и был ли его эффект сколько-нибудь выше?

 

Такие вопросы дали бы понять, что нет никаких причин принимать азидоциллин. Тем не менее мы с нашими сомнительными аргументами преуспевали в регулярных продажах препарата некоторым врачам, однако сейчас его изъяли с рынка.

Всего через 8 месяцев работы продавцом я стал менеджером по продуктам, совместно с менеджером по продажам ответственным за письменные материалы и за трехлетние кампании. Я не испытываю гордости, вспоминая то, чем мы занимались. Мы продавали препарат против астмы, тербуталин (бриканил), и во время одной кампании пытались убедить врачей, что пациенты нуждаются в постоянном лечении не только таблетками, но и ингаляторным спреем. Опять же, мы не давали врачам необходимой информации, то есть результатов рандомизированных испытаний комбинированной терапии по сравнению с лечением либо спреем, либо таблетками.

 

Смерти астматиков были вызваны ингаляторами

 

Сегодня настоятельно не рекомендуется регулярное лечение с помощью ингаляторов, содержащих лекарства, такие как тербуталин. Оно даже было запрещено в большинстве клинических рекомендаций из соображений безопасности. Эпидемиолог Нил Пирс из Новой Зеландии опубликовал тревожный отчет о мощи фармацевтической промышленности и подкупленных ею союзниках среди врачей, лечащих астму6. Когда ингаляторы появились на рынке в 1960-е, смертность астматиков возросла вместе с их продажами, и после того, как регуляторные агентства предостерегли пациентов от чрезмерного их использования, и смертность, и продажи вновь снизились. Пирс решил изучить в деталях один из препаратов, изопреналин от компании Riker, которая послала ему данные, ожидала, что он опровергнет теорию о лекарствах, приводящих к смерти. Однако он ее подтвердил и послал результаты в компанию (чего никогда  не следует делать), и тогда Riker подала на него в суд. Его университет пообещал, что, если что, предоставит своих адвокатов, и Пирс опубликовал свою работу. Однако в результате он подвергся яростным нападкам специалистов по астме.

Врачи, как правило, очень злятся, если им сказать, что они причинили вред пациентам, даже если они это сделали из лучших побуждений. Я написал целую книгу о том, как в 1999 году обнародовал вредоносные последствия рутинной маммографии, которая превращает здоровых женщин в онкологических пациенток7.

Но это было в 1972 году. Результаты Пирса были правильными уже тогда, однако, когда 16 лет спустя он вернулся к исследованиям в области астмы, эксперты-пульмонологи заявили ему, что его теория была опровергнута. Никто так и не смог объяснить, почему и что, в таком случае, вызвало повышение и снижение показателя смертности от астмы в 1960-е. Казалось, ложное мнение насаждалось намеренно и подпитывалось индустрией сомнения, то есть фармацевтические компании заказывали некачественные исследования своим консультантам среди специалистов по астме. «Сомнение – наш продукт», – сказал однажды исполнительный директор табачной компании8, и эта дымовая завеса, кажется, работает всегда. Создайте много оплаченного шума и запутайте людей, посейте неверие в строгое научное исследование и веру в информационный шум.

В 1976 году в Новой Зеландии началась новая эпидемия смертей среди астматиков. Когда коллеги Пирса предположили, что это могло быть вызвано избыточным числом лекарств, это было встречено крайне негативно официальной Организацией астматиков, члены которой считали, что проблема – в недостаточном лечении. Это стандартная позиция промышленности, и, действительно, основной организацией, финансирующей исследования астмы в Новой Зеландии, была компания Boehringer Ingelheim (Берингер Ингельхайм), производитель фенотерола (беротека).

Когда Пирс и соавторы выяснили, что новая эпидемия зеркально повторяла кривую продаж фенотерола, начался настоящий ад. Они встретили огромное сопротивление, со всех сторон раздавались требования, чтобы другие лица тщательно изучили данные; сама компания также запросила результаты испытаний. Адвокат предусмотрительно посоветовал им игнорировать все юридические угрозы и не показывать статью представителям компании, пока она не будет принята к публикации.

Давление росло со всех сторон, даже со стороны Медицинского исследовательского совета, хотя он не финансировал исследование, и со стороны университета. Они не понимали или игнорировали тот факт, что не имеют никакого права вмешиваться в исследования. Значит, нужно было идти наверх – в Департамент здравоохранения, однако стало известно, что компания Boehringer Ingelheim опередила ученых.

Распространились ложные слухи, в том числе обвинения, что не было никакого протокола исследования, хотя этот протокол видели и в Фонде по астме, и в Медицинском исследовательстком совете (обе организации отказались финансировать исследование). Компании Boehringer Ingelheim удалось отсрочить – и почти предотвратить – публикацию в журнале «Ланцет», который испугался выпускать статью под огромным давлением. Журнал «Ланцет» получал от компании по нескольку многостраничных факсов каждый день и вынужден был попросить это прекратить.

Boehringer Ingelheim много инвестировала во врачей, и это окупилось. Симпатии врачей были на ее стороне, они боялись, что подразделение компании в Новой Зеландии может закрыться, и думать забыли о пациентах. Департамент здравоохранения также встал на сторону компании и нарушил конфиденциальность, предоставив ей копию рукописи, которую она запрашивала у исследователей.

Ситуация сложилась хуже некуда. Первое исследование ученых не получило финансовой поддержки, и так же было со следующим. Больница Данидин отказала им в доступе к своим данным. Департамент здравоохранения не давал никаких гарантий, что они не покажут результаты второго исследования компании, и когда компания не получила рукопись от исследователей, она запросила ее из университета, пользуясь законом о свободе информации. Boehringer отдала данные независимых ученых своим проплаченным друзьям, чтобы они вышли с другими результатами раньше появления оригинальных данных в печати.

Это было возмутительным преступлением против базовых этических правил науки, но, несмотря на грязные методы, компания Boehringer проиграла битву.

 

Рыночная доля фенотерола снизилась с 30% до менее чем 3% всего за 3 года, и смертность астматиков упала одновременно с этим, подтверждая и узаконивая исследования Пирса и его соавторов.

 

 

Теневой маркетинг и исследования

 

Однажды мы пришли к пульмонологам и показали им фильм о маленьких белых частицах, помещенных в слизь трахеи. Мы записали движение этих частиц в направлении ротовой полости с введением и без введения тербуталина пациентам. Мы пытались доказать, что реснички передвигали эти частицы быстрее под воздействием тербуталина. Нужно было убедить врачей, что этот препарат полезен не только для лечения астмы, но и при хронических бронхитах. Пациенты-бронхитники много кашляют, поэтому мы утверждали, что быстрый транспорт раздражителей из легких якобы очень важен. Но один простой вопрос доказал бы, что король голый. Не было никаких рандомизированных исследований, показавших, что тербуталин помогает пациентам с хроническим бронхитом. Даже сегодня этот препарат одобрен только для лечения астмы и других бронхоспазмов, но не для хронического бронхита.

Реклама лекарств с неутвержденными показаниями – это противозаконно, ее еще называют «офф-лейбл». Как мы увидим в следующей главе, незаконный маркетинг очень распространен, и компаниям из раза в раз удается обходить закон. Обсуждение результатов исследования с врачами не является противозаконным, и поэтому мы могли показывать им фильм, не нарушая тем самым закон до тех пор, пока прямо не предлагали использовать препарат для лечения хронического бронхита. Если бы они спросили, мы бы сказали, что запрещено рекомендовать препарат по этому показанию, но результаты исследования так интересны, что врачи могут свободно использовать лекарства по своему усмотрению. Это абсурд, но такие косвенные рекомендации не являются противозаконными. На мой взгляд, их также нужно запретить. Нет никаких оснований показывать предварительные результаты практикующим врачам, следует обсуждать их только с академическими исследователями, чтобы продумать детали клинических испытаний, и дождаться, пока новые показания будут утверждены независимыми регуляторными органами.

 

Кашель – очень распространенное явление, и существует огромный рынок безрецептурных лекарств от кашля. Кокрейновский систематический обзор рандомизированных исследований показывает, что ни одно из них не является эффективным 9 , то есть все эти лекарства – пустая трата денег пациентов.

 

Мы так же балансировали на грани закона и по другим показаниям, но прежде, чем я расскажу об этом, объясню, что такое Кокрейновское Сотрудничество. Это бесприбыльная организация, основанная в 1993 году Иэном Чалмерсом в Оксфорде, Великобритания. Она строилась на основе общего убеждения исследователей и врачей в том, что большинство медицинских испытаний характеризуются низким качеством и являются предвзятыми. Нас объединило осознание того, что необходим строгий систематический анализ рандомизированных исследований, который четко определял бы, в чем преимущества и недостатки лекарств. Кокрейновское Сотрудничество быстро развивалось и сейчас объединяет около 30 000 человек. Обзоры публикуются в электронном виде в Кокрейновской библиотеке, существует уже более 5000 таких обзоров, и их число постоянно растет. Половина населения мира имеет свободный доступ к обзорам через национальные подписки, обычно финансируемые правительствами; другая половина имеет доступ к рефератам.

Лекарства типа тербуталина, как выяснилось, также не работают10, но кто-то в компании Astra посчитал, что мы должны намекать врачам, что он помогает от кашля, ссылаясь на исследование, иллюстрированное пресловутым фильмом о слизи.

Я в это не верил. Почему препарат, который используется для расширения дыхательных путей астматиков, должен влиять на кашель, который не вызван бронхоспазмом? Независимо от юридических тонкостей, я расцениваю это как продвижение офф-лейбл. Никто не сможет засвидительствовать, предлагала ли компания врачам тербуталин в качестве препарата от кашля, так как большинство встреч проходили один на один.

Конечно, мы делали и что-то хорошее. Например, выпустили иллюстрированное руководство для астматиков, рассказывающее о восьми шагах использования спрея. Руководство показывало, как оценить оставшееся число доз по тому, будет ли контейнер плавать или пойдет ко дну, если его погрузить в воду.

Я проработал в компании Astra с 1975 по 1977 год. За это время мы запустили новый продукт – цинковые пастилки для лечения венозных и ишемических язв на ногах, а также очень редкой болезни – энтерогепатического акродерматита, которая вызывала дефицит цинка. У меня до сих пор остался 20-страничный буклет, который я написал об этом лекарстве, основанный на аналогичной брошюре на шведском языке.

Показательно сравнить брошюру с Кокрейновским обзором цинка как лекарства от язв на ногах11. Результаты исследования, представленные в брошюре и опубликованные в престижном журнале «Ланцет», впечатляли12. Согласно им, язвы у 52 пациентов, принимавших цинк, зажили через 32 дня лечения, тогда как 52 пациентам, получавшим плацебо, потребовалось для этого 77 дней. Однако испытание было ненадежным. Брошюра заявляла, что поскольку результаты первых 16 пациентов ясно показали, какую группу лечили цинком, исследование в двойном слепом варианте продолжено не было. Оно было исключено из Кокрейновского обзора, поскольку слепые исследования должны быть рандомизированными.

В брошюре сообщалось о положительных эффектах, полученных в результате рандомизированных исследований, но кокрейновские авторы интерпретировали те же испытания по-другому. Они включили в обзор шесть маленьких испытаний низкого качества и не нашли никаких доказательств полезных эффектов цинка. Как и глобациллин, цинк исчез с рынка.

В 1977 году я был приглашен на работу в компанию Astra-Syntex – новое совместное предприятие Astra и калифорнийской компании Syntex. Моя задача заключалась в создании медицинского отдела, и мне предстояло взять на себя ответственность за клинические испытания и регистрацию новых лекарственных препаратов и показаний к применению. Я был счастлив уйти из маркетинга, но также меня волновало качество исследований, проводимых фармацевтической индустрией, поэтому я думал покинуть ее совсем. В итоге выбрал самый сложный путь: в 1978 году пошел учиться на медика, продолжая работать в компании. Шесть лет спустя я получил квалификацию врача и покинул компанию, начав работать в различных больницах Копенгагена.

 

Доход компании Astra-Syntex зиждился только на одном препарате – напроксене, нестероидном противовоспалительном средстве (НПВС), используемом для лечения артрита. Я провел несколько испытаний этого препарата и в ходе их обнаружил, что подвергаюсь влиянию компании. На рынке много НПВС, но вы настолько привыкаете к идее, что ваш  препарат должен  быть лучше, чем другие, что в конечном счете начинаете думаеть, что он действительно  лучше просто потому, что это ваше детище. Маркетинг лекарств настолько эффективен еще и потому, что продавцы лекарств искренне верят, что продают очень хороший препарат.

Будучи в европейской штаб-квартире компании в Лондоне, я по наивности задал вопрос, почему мы не провели исследование, которое сравнило бы эффективность напроксена и простых анальгетиков, таких как парацетамол, например, в лечении спортивных травм. Директор по медицине любезно ответил, что компания не заинтересована в такого рода исследованиях, но не объяснил почему, хотя я спрашивал несколько раз. Причина, конечно, в том, что такое исследование могло показать, что намного более дешевый анальгетик типа парацетамола столь же эффективен и значительно безопаснее, чем напроксен. Для того чтобы люди предпочли напроксен парацетамолу, необходимо было создать у врачей впечатление – безосновательное, впрочем, – что напроксен куда более эффективен.

Этот трюк мы проделывали, используя теоретические аргументы. Это очень мощный маркетинговый инструмент, хотя сами аргументы не выдерживают никакой критики. В учебниках фармакологии говорится, что напроксен имеет противовоспалительные свойства, и ложный аргумент выглядит примерно так: «При спортивной травме повреждаются ткани и возникает отек, и необходимо ослабить воспаление, чтобы ускорить восстановление».

Врачей очень легко заставить делать неправильные вещи, рассказывая им сказки и приплачивая, как за то, что они слушают, развесив уши, так и за то, что потом сами рассказывают те же сказки (смотрите  главу 7, стр.120). Как я подробно объясню позже, НПВС – это опасные лекарства, и много тысяч людей погибает каждый год из-за язвы желудка и сердечных приступов, вызванных этими препаратами. Но всех интересуют только продажи.

Пару лет назад датское телевидение сняло материал о злоупотреблениях НПВС в профессиональных футбольных клубах. Рецептурный статус лекарств не был помехой, поскольку спортивные врачи закупали препараты оптом, позволяя футболистам принимать столько, сколько они хотели. Разразился скандал, но, как это обычно бывает, его быстро замяли, и предполагаю, что до сих пор ничего не изменилось к лучшему.

Около 1980 года ко мне обратился ревматолог, который работал с Датской национальной сборной по футболу. Он хотел выяснить, насколько напроксен лучше, чем аспирин, при спортивных травмах. Аспирин – это также НПВС, старейший из существующих и очень дешевый, и он часто используется в малых дозах, в которых, как считается, не имеет противовоспалительного эффекта, а имеет только обезболивающий. Несмотря на недовольство нашего лондонского начальства мы провели испытания с низкими дозами аспирина, и действительно выяснилось, что нет никаких существенных различий между двумя лекарствами. Однако результаты были также проанализированы в нашем отделе статистики в Швеции, сотрудники которого в конечном счете смогли выйти из этой сложной для компании ситуации. В реферате опубликованной статьи говорится13:

 

Свежие травмы были избыточно представлены в группе ацетилсалициловой кислоты (р<0,01), и когда все пациенты были проанализированы вместе [т.е. были объединены пациенты обеих групп лечения], существенно лучший результат лечения был получен при более коротком интервале между травмой и началом лечения. Это могло повлиять на результаты исследования.

 

Боже мой. И я внес в это свой вклад. В принципе, нет ничего неправильного в отношении оговорок в реферате, но представьте себе, что по результатам напроксен оказался существенно лучше, чем аспирин. Попала бы эта оговорка в реферат? Вряд ли, и я сомневаюсь, что и в основном тексте статьи это также было бы упомянуто.

Сперва мы отправили статью в «Британский журнал спортивной медицины» . Его редактор хорошо знал коммерческие приоритеты индустрии; он был удивлен, что мы представили исследование от компании Syntex, противоречащее заявлениям, которые она делала об эффективности напроксена ранее. Мы были поражены, что редактор открыто стоит на стороне коммерческих интересов компании, а его следующее замечание вообще было смехотворным. Он отметил, что аспирин в течение первых трех дней травмы получали 18 пациентов, а напроксен только два. Затем он предложил провести более объективное исследование: пролечить другую группу пациентов, числом не менее 16 человек, напроксеном в первые три дня после травмы. Он сказал, что согласен серьезно рассмотреть нашу статью, только если мы это сделаем. Боже мой! Как он себе представлял, что мы включим еще 16 пациентов в рандомизированное двойное слепое исследование только на одном из препаратов? Это невозможно. В итоге мы похоронили результаты, опубликовав их в малоизвестном журнале, который перестал выходить в свет пятью годами позже13.

Мне всегда было интересно, имеют ли НПВС противовоспалительный эффект или это был всего лишь маркетинговый ход. Если препарат обезболивает, это приводит к более быстрой мобилизации, которая уменьшает отек. Можно ли тогда говорить, что существует отдельный противовоспалительный эффект? НПВС были эффективны при тестировании на крысах, лапы которых опухали и становились мягкими, но что это доказывает? Я часто поднимал этот вопрос в беседах с ревматологами, но так и не получил на него удовлетворительного ответа.

В один прекрасный день ко мне обратилась группа хирургов-ортопедов, которые хотели изучить эффективность напроксена при поражениях голеностопов. Я ухватился за возможность изучить попутно влияние на отек, который мы измеряли путем погружения стопы в воду и сравнения ее объема с объемом другой стопы. Это было очень интересное исследование. Мы рандомизировали 173 пациента дважды: с костылями и без костылей, а также с напроксеном и с плацебо. Этот дизайн, называемый факториальным, используется слишком редко, несмотря на то, что способен дать ответы сразу на два вопроса, не увеличивая число испытуемых. Результаты нас удивили14. Пациенты без костылей восстанавливались быстрее, у них быстрее уменьшался отек, тогда как напроксен не оказывал на отек никакого влияния. Наше начальство в Швеции вновь вмешалось в исследование, поэтому в итоговой публикации результатов отсутствовали какие-либо численные данные. Однако я сохранил полный внутренний отчет о результатах исследования. При первом посещении врача через 2–4 дня 30 из 68 мобилизованных пациентов восстановились, по сравнению с 10 из 63 пациентов, использовавших костыли. Разница в объеме между двумя стопами у них была всего 28 мл, а у пациентов на костылях – 71 мл.

Это было красивое исследование, которое имело большое практическое значение. Много лет спустя я серьезно растянул лодыжку и испытывал сильные боли во время поездки в Лондон для участия в заседании консультативной коллегии «Британского медицинского журнала ». Я передвигался с большим трудом. Один из членов коллегии спросил меня, почему я не пользуюсь костылями, и я ответил, что клинические испытания подтвердили, что пациенты без костылей восстанавливаются быстрее. Наше исследование вдохновило его сделать систематический обзор о важности постельного режима для восстановления пациента, и он выявил 39 испытаний (5777 пациентов) с 15 различными состояниями15. Обнаружилось, что постельный режим скорее вреден: ни один показатель от него значительно не улучшился, тогда как несколько показателей – ухудшилось.

Мы направили эти результаты в скромный скандинавский журнал Acta Orthopaedica , но его редакторы не поняли, насколько это важно, и отклонили его. Также мы обратились в «Британский медицинский журнал» (BMJ),  и в итоге мои соавторы решили опубликовать результаты испытания. Я не смог убедить их, как важно сделать публикацию на датском языке, но впоследствии статья все же была переведена. Еще спустя несколько лет ко мне обратился исследователь, работающий над систематическим обзором лечения повреждений мягких тканей, отметил, что наше исследование стало не только самым крупным, но и самым лучшим, и попросил перевести статью на английский язык!

В 1990 году я защитил докторскую диссертацию на тему «Смещение в двойных слепых исследованиях»16, которая состояла из шести статей. Я тщательно проанализировал 244 исследования, сравнивавших одно НПВС с другим. Впервые в науке тщательному обзору была подвергнута целая терапевтическая область, и я обнаружил ошеломляющее количество смещений в пользу препарата компании-спонсора по сравнению с контрольными лекарствами. Отчеты об испытаниях были в общем случае настолько ненадежны, что их следует рассматривать не как научные публикации, а как рекламу лекарств.

Я также проанализировал исследования, которые сравнивали НПВС с плацебо, чтобы понять, есть ли у НПВС противовоспалительный эффект. В некоторых испытаниях использовались ювелирные изделия – кольца для измерения противовоспалительного эффекта лекарств на опухшие суставы пальцев у пациентов с ревматоидным артритом. Эффект отсутствовал17. Поэтому я считаю, что идея о противовоспалительном эффекте НПВС – мистификация, как и многие другие мифы о лекарствах, которые изобрели и продают фармацевтические компании.

Печально осознавать, что именно фармацевтические компании с их масштабными манипуляциями определяют, что и как мы должны думать о лекарствах. Например, привычно говорить о втором или даже третьем поколении лекарств, употребляя формулировки вроде «антипсихотики второго поколения». Это создает впечатление, что они лучше, чем старые препараты, что тем не менее редко обнаруживают независимые, финансируемые государством исследователи, сравнивая их в ходе крупных рандомизированных испытаний.

Как и компания Astra, компания Astra-Syntex также занялась неэтичным маркетингом. Стандартная доза напроксена составляла 500 мг в день, но продавцы лекарств убеждали врачей использовать дозу 1000 мг, предоставляя им результаты ложных исследований дозозависимости. В рамках диссертации я рассмотрел эти исследования18, все они обладали ужасными недостатками. В ходе исследований напроксена пациенты получали плацебо и две или три различные дозы напроксена в перекрестном дизайне (лечение в случайном порядке). Дозы варьировали от 250 мг до 1500 мг в день. По многим исходам результаты не сообщались, и я очень мягко охарактеризовал статистические методы как «весьма нестандартные»18.

Ни одна из статей не содержала графиков, которые могли бы рассказать читателям, в чем преимущество более высоких доз. Вместо этого была заявлена линейная зависимость между дозой и эффектом, то есть при удвоении дозы эффект удваивался. Попахивает мошенничеством. В обзоре НПВС я представил девять кривых доза–эффект. Нет никакого преимущества от использования более высоких доз.

1500 мг напроксена дороже 250 мг в шесть раз, но по 10-сантиметровой шкале боли это всего лишь 1,0 см, а минимальная разница в боли, которую пациенты могут воспринимать, составляет около 1,3 см19. Разница в 1,0 см, следовательно, не дает ничего. Минимальный клинически значимый эффект, т.е. эффект, ради которого стоит принимать лекарство или увеличивать дозу, больше, чем тот, что дает более дорогое лекарство. В противоположность этому, побочные эффекты действительно  увеличиваются в линейном порядке, так что двойная доза – это в два раза больше вреда20. Поскольку некоторые побочки очень серьезны, например кровоточащие язвы или даже смерть, эти лекарства следует использовать в самых низких возможных дозах.

Такие манипуляции с наукой имеют преднамеренный эффект – увеличить продажи. Врачей, которые могут критически читать научные отчеты, немного, и те, возможно, забыли тонкости клинической фармакологии. Кривые доза–эффект для лекарств практически всегда имеют форму гиперболы, и стандартные дозы достаточно высоки, что соответствует самой верхней части кривой, где эффект выравнивается и приближается к максимуму.

Программа продвижения напроксена – яркий пример того, что фармацевтические компании ставят прибыли выше жизней пациентов. Однако хуже всех в этом смысле не Astra-Syntex, а Pfizer. Даже все остальные компании соглашались между собой, что маркетинг компании Pfizer особенно агрессивен и безжалостен21. Пироксикам (фелден), НПВС компании Pfizer, тоже рекомендовался к употреблению в очень высокой дозе18. Пироксикам имеет длительный период полувыведения, и поэтому мы чувствовали, что неуместно выписывать его пожилым людям, так как снижение скорости элиминации у них приводит к накоплению этого токсичного препарата.

Реклама компании Pfizer была очень успешной и при этом полным враньем. Они заявляли, что пироксикам более эффективен, чем аспирин, и имеет меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, чем многие другие НПВС22. Правда была противоположной: пироксикам имел больше фатальных реакций и желудочно-кишечных побочных эффектов, чем другие лекарства. Тем не менее регуляторные агентства США и Великобритании все защищали и защищали компанию Pfizer, вместо того чтобы защищать пациентов. Pfizer пыталась отговорить редакторов «Британского медицинского журнала»  публиковать статью, в которой был сделан вывод о высоком риске тяжелой язвенной болезни при использовании пироксикама23. Компания Pfizer даже отрицала бесспорные факты, например что высокие концентрации НПВС в крови очень вредны, и пыталась улизнуть от ответственности, заявляя что желудочно-кишечная токсичность была связана с местным, а не системным воздействием на желудок. Даже если это было бы правдой, вред, нанесенный пациентам, остается таким же. В этой связи возникает вопрос: почему же Pfizer стала крупнейшей фармацевтической компанией в мире?

Еще одна компания, Eli Lilly, также продолжала агрессивно рекламировать свой НПВС – беноксапрофен (опрен или орафлекс). Ее тоже не волновали чудовищные побочные эффекты лекарства, хотя она о них знала22. Ссылаясь на результаты лабораторных экспериментов, компания хвалилась, что ее лекарство, в отличие от других НПВС, оказывает влияние на само течение болезни, но это был неправдой. 39 пациентов отметили ухудшение состояния их поврежденных суставов, что полностью противоречило заключениям компании.

Eli Lilly также не сообщила властям о печеночной недостаточности и смертях, вызванных приемом препарата, что последующее судебное разбирательство охарактеризовало как «распространенную практику в индустрии»24, 25. Она опубликовала статью в «Британском медицинском журнале», в которой утверждала, что ей не сообщали ни об одном случае желтухи или смерти, хотя это не так22.

Более того, беноксапрофен вызывает другие ужасные эффекты, например острую светочувствительность у 10% пациентов и разрыхление ногтей с отделением от ногтевого ложа также у 10%. Однако он был одобрен несмотря на это и несмотря на недостаточные данные токсикологических исследований на животных. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), таким образом, нарушало собственные правила. Когда независимые исследователи обнаружили, что беноксапрофен плохо выводится у пожилых людей, Eli Lilly пыталась предотвратить публикацию исследования, и, как всегда, регуляторное агентство Великобритании преступно позволило компании замолчать проблему. Это оказалось роковым для некоторых пожилых пациентов, и препарат был отозван с рынка всего лишь через два года после выпуска.

Я сомневаюсь, чтобы любой регулятор мог убедить пациентов, что нужно одобрить лекарство, наносящее тяжелый вред по крайней мере одному из пяти, если на рынке есть множество менее вредных НПВС.

FDA нарушила правила и ради нескольких других НПВС, таких, которые оказались канцерогенными для животных и, следовательно, не должны были быть одобрены, и таких, по которым исследования на животных были либо недостаточными, либо мошенническими. FDA даже преуменьшала статистически значимые результаты, полученные на двух видах грызунов, и называла их минимальными или доброкачественными, хотя они были злокачественными22.

История НПВС – это история ужасов, полная ложных заявлений, подтасовок, бездействия независимых организаций, самодовольства, прогибов под индустрию, даже при том, что заявления ученых от промышленности часто бывали нелогичными, непоследовательными или просто неверными22. Некоторые лекарства, любезно одобренные в FDA, были позже отозваны с рынка из-за токсичности, несмотря на заявления об обратном: «отличная желудочно-кишечная переносимость» (беноксапрофен), «превосходная усвояемость» (индопрофен), «доказанная желудочно-кишечная безопасность» (рофекоксиб), «удар по боли, а не по пациенту» (кеторолак) и «минимальный набор побочных эффектов» (толметин)24. Сущая ерунда, так как минимальный набор побочных эффектов может быть только если вы не принимаете лекарства вообще. Среди других отозванных препаратов: зомепирак, супрофен и валдекоксиб22, 26.

История НПВС показывает, что регуляторные агентства готовы ценить скорее умение производителей сомневаться в своих препаратах, чем находчивость пациентов. Регуляторы стали еще более лояльными в 1980-е годы22. Как я докажу в следующих главах, приведя в пример новые НПВС и другие токсичные лекарства, этот рост числа небезопасных лекарств продолжается.

 

Ссылки

 

1. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., et al.  Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2: CD007176.

2. Knaus H.  Corporate profi le, Ciba Geigy: pushing pills and pesticides. Multinational Monitor. 1993. Available online at: http://multinationalmonitor.org/hyper/issues/1993/04/mm0493_11.html (accessed 10 July 2012).

3. Dunne M., Flood M., Herxheimer A.  Clioquinol: availability and instructions for use. J. Antimicrob Chemother. 1976; 2: 21–9.

4. Hansson O.  Arzneimittel-Multis und der SMON-Skandal. Berlin: Arzneimittel-Informations-Dienst GmbH; 1979.

5. Hench P.S., Kendall E.C., Slocumb C.H., et al . The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1949; 24: 181–97.

6. Pearce N.  Adverse Reactions: the fenoterol story. Auckland: Auckland University Press; 2007.

17. Gøtzsche P.C.  Mammography Screening: truth, lies and controversy. London: Radcliffe Publishing; 2012.

18. Michaels D.  Doubt is their Product. Oxford: Oxford University Press; 2008.

19. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T.  Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 1: CD001831.

10. Tomerak A.A.T., Vyas H.H.V., Lakhanpaul M., et al.  Inhaled beta2-agonists for non-specifi c chronic cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD005373.

11. Wilkinson E.A.J., Hawke C.C.  Oral zinc for arterial and venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 1998; 4: CD001273 (updated in 2010).

12. Husain S.L.  Oral zinc sulphate in leg ulcers. Lancet. 1969; 1: 1069–71.

13. Andersen L.A., Gøtzsche P.C.  Naproxen and aspirin in acute musculoskeletal disorders: a doubleblind, parallel study in sportsmen. Pharmatherapeutica. 1984; 3: 535–41.

14. Jørgensen F.R., Gøtzsche P.C., Hein P, et al . [Naproxen (Naprosyn) and mobilization in the treatment of acute ankle sprains]. Ugeskr Læger. 1986; 148: 1266–8.

15. Allen C., Glasziou P., Del Mar C.  Bed rest: a potentially harmful treatment needing more careful evaluation. Lancet. 1999; 354: 1229–33.

16. Gøtzsche P.C.  Bias in double-blind trials. Dan Med Bull. 1990; 37: 329–36.

17. Gøtzsche P.C.  Sensitivity of effect variables in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of 130 placebo controlled NSAID trials. J Clin Epidemiol. 1990; 43: 1313–18.

18. Gøtzsche P.C.  Review of dose-response studies of NSAIDs in rheumatoid arthritis. Dan Med Bull. 1989; 36: 395–9.

19. Lopez B.L., Flenders P., Davis-Moon L.  Clinically signifi cant differences in the visual analog pain scale in acute vasoocclusive sickle cell crisis. Hemoglobin. 2007; 31: 427–32.

20. Gøtzsche P.C.  Non-steroidal anti-infl ammatory drugs. Clinical Evidence. 2004; 12: 1702–10.

21. Rost P.  The Whistleblower: confessions of a healthcare hitman. New York: Soft Skull Press; 2006.

22. Abraham J.  Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.

23. Henry D., Lim L.L., Garcia Rodriguez L.A., et al.  Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ. 1996; 312: 1563–6.

24. Virapen J.  Side Effects: death. College Station: Virtualbookworm.com Publishing; 2010.

25. Joyce C., Lesser F.  Opren deaths kept secret, admits Lilly. New Sci. 1985; 107: 15–16.

26. Cotter J.  New restrictions on celecoxib (Celebrex) use and the withdrawal of valdecoxib (Bextra). CMAJ. 2005; 172: 1299.

 

 

2. Организованная преступность – бизнес-модель большой фармы

 

Фармацевтические компании никогда не говорят о пользе и вреде лекарств, они говорят об эффективности и безопасности. Слова создают то, что описывают, и игры с семантикой – вещь соблазнительная. Они заставляют вас думать, что от приема лекарств может быть только хорошо, поскольку они и эффективны, и безопасны. Другая причина, почему пациенты и врачи в целом доверяют лекарствам, заключается в том, что они думают, что все препараты тщательно протестированы фармацевтической промышленностью и критически оценены регуляторными агентствами на соответствие высоким стандартам, прежде чем допущены на рынок.

Все наоборот. В отличие от пищи и воды, которые не только довольно безвредны, но и являются тем, что нам необходимо для выживания, лекарства, как правило, и не эффективны, и не безопасны. 500 лет назад Парацельс постулировал, что все лекарства являются ядами и что правильная доза отличает яд от лекарства. Лекарства всегда приносят вред. Если бы это было не так, они бы были инертными, и потому не могли бы принести никакой пользы. Поэтому всегда очень важно найти ту дозу, которая дает больше пользы, чем вреда у большинства пациентов. И даже тогда, когда нам удастся этого достичь, большинство пациентов по-прежнему не получат никакой пользы от лекарств, которые принимают (смотрите  главу 3, стр. 74).

Хотя довольно очевидно, что лекарства могут убить, об этом часто забывают как пациенты, так и врачи. Люди доверяют лекарствам до такой степени, что канадский врач сэр Уильям Ослер (William Osler, 1849–1919) писал, что «в желании принимать лекарства, пожалуй, состоит самое главное отличие человека от животных»1. Особенно забавный пример – ботулинический токсин, который является нейротоксином, продуцируемым бактерией Clostridium botulinum . Это один из самых сильных ядов в природе, и всего лишь доза 50 нг во время исследования убила половину обезьян (что означает, что 1 г может убить 10 миллионов обезьян). Хотел бы я знать, кому эта информация была так сильно нужна, что стоило убивать столько животных, чтобы ее получить! Для чего же это удивительное лекарство-убийца используется? Для устранения морщин между бровями! Они приходят с возрастом, но нужно быть не слишком старым и не страдать тремором, когда делаешь инъекцию токсина, так как он может всосаться со слизистой глаз и убить пациента. Листок-вкладыш предупреждает, что смерти бывали. Стоит ли подвергаться риску умереть, как бы мал он ни был, только потому, что у вас есть морщины? Другие вопросы, которые возникают: может ли это лекарство использоваться для самоубийства или убийства? Почему оно вообще было одобрено к применению?

 

Тот факт, что лекарства опасны и должны использоваться с осторожностью, означает, что этические стандарты для тех, кто исследует лекарства и продает их, должны быть очень высокими. Я говорил со многими в фармацевтической промышленности, чтобы выяснить, что сами компании думают о себе, и ответы варьировались от крайне положительных, полученных от тех, кто гордился проведенными клиническими исследованиями, до очень негативных. Что, пожалуй, еще интереснее – разобраться, какое впечатление фармацевтические компании хотят  создать о себе в глазах общественности, и сравнить с тем, какое создают . Организация «Фармацевтические исследования и производители Америки» (PhRMA) утверждает, что ее члены «следуют самым высоким этическим нормам, а также всем юридическим требованиям»2. В их «Кодексе по взаимодействию с работниками здравоохранения»  говорится3:

 

Этичные взаимоотношения с работниками сферы здравоохранения имеют решающее значение для нашей миссии – помогать пациентам… Важная часть этой работы состоит в обеспечении доступности для работников здравоохранения самой последней, самой точной информации о рецептурных лекарствах.

 

Вот еще одна цитата. Под заголовком «ФОКУС ВОВЛЕЧЕННОСТЬ ЧЕСТНОСТЬ» находится такой текст: «Наша цель – быть самым успешным, уважаемым и социально ответственным производителем товаров потребления в мире»4. Как вы скоро увидите, действия фармацевтической промышленности имеют очень мало общего с честностью, уважением и социальной ответственностью. Как тогда могли они писать такое сами о себе? Так они и не писали. То есть могли бы, но это цитата из газетной рекламы сигарет Philip Morris рядом с портретом улыбающейся молодой женщины, которая вряд ли будет так же хорошо выглядеть, если продолжит курить.

Я рассказываю вам об этом, чтобы показать, что даже самая смертоносная отрасль на планете не удержалась от соблазна пудрить мозги, попутно увеличивая суммарное потребление табака, потому что ее маркетинг напрямую нацелен на подростков в развивающихся странах, которые еще не начали курить. Этот маркетинг более чем компенсирует снижение уровня курения в развитых странах. Как можно называть это социально ответственным – ежегодно убивать миллионы людей, которые не нуждаются в этом продукте изначально? Люди, однажды попробовавшие сигарету, знают, о чем я говорю. В возрасте 15 лет я смог выкурить только полсигареты, а потом меня вырвало и я убежал из школы, пришел домой и лег на кровать, весь белый, как простыня. Мама спросила, что за страшная болезнь меня поразила, и сказала, что нашла полсигареты в кармане моей рубашки.

Этот разрыв между заявлениями фармацевтической промышленности о «высших этических стандартах», «…следовании всем юридическим требованиям», об «открытом доступе к полной информации по рецептурным лекарствам» и реальным поведением большой фармы огромен. Представление топ-менеджеров о самих себе, или, скорее, впечатление, которое они пытаются создать о своей деятельности, не разделяют даже их собственные сотрудники. В 2001 году закрытый внутренний опрос сотрудников компании Pfizer показал, что около 30% не согласны с утверждением «Высшее руководство демонстрирует честное, этичное поведение»5.

В 2012 году компания Pfizer согласилась выплатить 60 миллионов долларов для урегулирования федерального расследования США о подкупе за рубежом. Pfizer обвинялась в подкупе не только врачей, но и администраторов больниц и регуляторов лекарств в ряде стран Европы и Азии6. Следствие указало, что филиалы компании Pfizer пытались скрыть взяточничество, включив эти выплаты в документы бухгалтерского учета как законные расходы, наравне с обучением, доставкой грузов и развлечениями. В соответствии с судебными документами, компания осуществляла ежемесячные выплаты за то, что она называла «консультационные услуги», врачу в Хорватии, который помогал принимать решения о том, какие лекарства правительство будет регистрировать для продажи и возмещения затрат. Pfizer не признала и не опровергла эти обвинения, что является рутинной практикой – фармацевтические компании часто стараются откупиться от обвинений в мошенничестве.

 

Компания Hoffman – La Roche – самый крупный наркодилер

 

Все десять крупнейших фармацевтических компаний7 являются подписчиками Кодекса PhRMA США, кроме швейцарской компании Hoffmann – La Roche3, которая была крупнейшим мошенническим предприятием 1990-х, в соответствии с перечнем 1999 года, включавшим все виды промышленности, в том числе банковскую и нефтяную8. Исполнительные директора компании Roche имели картель, который, согласно сведениям Антимонопольного отдела Департамента юстиции США, был самой влиятельной и опасной криминальной конспиративной организацией, когда-либо разоблаченной9. Высшие исполнительные директора некоторых крупнейших фармацевтических компаний, в основном из Европы и Азии, встречались секретно в номерах гостиниц и на конференциях. Работая совместно в коалиции, которую они нагло назвали «Витамины Инк.», они делили сферы влияния на рынке и тщательно контролировали повышение цен на лекарства, попутно обманывая несколько мировых пищевых компаний. Только одна компания Roche имела возврат от вложений в $3,3 миллиарда долларов в США, и конспирация продолжалась. Конспираторы постепенно и искусно повышали цены на сырьевые витамины так, чтобы не привлекать внимания; они также фальсифицировали процессы торгов9.

Департамент юстиции обвинил Куно Зоммера, бывшего директора отдела маркетинга компании Hoffmann – La Roche Vitamins и отдела химически чистых соединений, в участии в витаминном картеле и в обмане следователей из Департамента юстиции в попытке прикрыть конспирацию в 1997 году10. Зоммер признал себя виновным и понес наказание в виде тюремного заключения сроком на 4 месяца. После того как заговор лопнул, виновные согласились выплатить почти 1 миллиард долларов для урегулирования федеральных антимонопольных обвинений, и почти каждый крупный производитель витаминов в мире был готов согласиться заплатить дополнительный 1 миллиард. Компания Roche согласилась заплатить 500 миллионов долларов, что эквивалентно их годовой прибыли от продажи витаминов в США, а два ее исполнительных директора были приговорены к тюремному заключению сроком в несколько месяцев. В Европе Еврокомиссия оштрафовала несколько крупнейших мировых фармацевтических компаний, включая компанию Roche, на рекордные 523 миллиона фунтов стерлингов в 2001 году11. Удивительно, что картель смог просуществовать так долго, несмотря на то, что уже в 1973 году один из работников компании Roche намекал на его существование, на что и отреагировала Европейская комиссия (смотрите  главу 18).

Исполнительный директор компании Roche в США Элмер Бобст с огромным трудом убедил своих руководителей в Базеле, чтобы они прекратили неэтичную практику ведения бизнеса13. Компания Roche продолжала поставки наркотиков в Соединенные Штаты за спиной Бобста, но во время его визата в штаб-квартиру ему попалась зашифрованная телеграмма, которая явно поступила от преступников из США. В телеграмме говорилось о грузовой поставке бикарбоната натрия, который используется для выпекания тортов!

 

В период между двумя мировыми войнами компания Roche поставляла морфин преступному миру. Другие фармацевтические компании в Великобритании, Германии, Японии, Швейцарии и Соединенных Штатах также участвовали в торговле опиумом, морфином и героином 12–14 .

 

Roche согласилась прекратить наркоторговлю, только когда Бобст пригрозил, что правительство США исключит компанию из числа организаций, работающих в Штатах. Однако вскоре Roche вновь взялась за свое, не посвятив в это Бобста. В своей книге13 он упоминает, что человек, отвечавший за эти преступления, не был полностью безнравственным, но считал, что в бизнесе нет места морали. Бобст не понимал, как можно иметь два этических стандарта: один для личной жизни и один – для бизнеса. Он также описывает, как компания Roche избежала швейцарских налогов, открыв филиал на островке налоговой безопасности – в Лихтенштейне.

Проталкивание лекарств, которые не нужны людям, – это очень прибыльный бизнес, особенно когда лекарства влияют на функции мозга. Roche выпустила валиум (диазепам), который стал самым продаваемым лекарством в мире, хотя многие показания к его применению были весьма сомнительны, а оптовая цена – в 25 раз выше цены золота12. В начале 1970-х Roche была оштрафована Антимонопольным комитетом в Европе за антиконкурентное поведение в продаже валиума и другого транквилизатора-бестселлера – либриума (хлордиазепоксида)9.

Потребовалось 27 лет после публикации первого отчета о зависимости, прежде чем регуляторы полностью признали, что транквилизаторы вызывают сильную зависимость15, точно так же как героин и другие наркотики. Я считаю, тот факт, что одни лекарства, влияющие на мозг, законны, а другие – нет, несостоятелен с этической точки зрения. Еще одна причина, почему это различие не имеет значения, в том, что фармацевтические компании вовсе не волнует, являются ли их действия законными или нет, что иллюстрируется повсеместно распространенным незаконным офф-лейбл маркетингом. Более того, то, что является законным, не статично, не стоит на месте, но может меняться от страны к стране, в соответствии с модой и преобладающими убеждениями. Например, наркотики не всегда были незаконными, и хотя незаконно продавать гашиш и марихуану в большинстве стран, законно курить марихуану в Нидерландах. Она продается в так называемых кофешопах, и это название однажды меня обмануло. Завтраки в отелях чрезвычайно дорогие, учитывая, как мало мы обычно едим по утрам, поэтому однажды поутру в Амстердаме я зашел в кофешоп. Когда я попросил кофе, владелец рассмеялся и сказал, что у них нет кофе. Вскоре после этого в кафе вошли три милых девушки из стран Ближнего Востока и сказали мне, что «Черный Ливан» – лучший сорт и что они собираются курить именно его.

Другой пример правовой непоследовательности относительно веществ, влияющих на сознание: производить свой собственный бренди незаконно, но законно покупать его в магазине.

Каков бы ни был правовой статус веществ, активных в отношении головного мозга, в обоих случаях наркотики проталкивают. Изучив фармацевтическую промышленность в мельчайших подробностях, Джон Брейтуэйт опубликовал свои наблюдения в книге «Корпоративная преступность в фармацевтической промышленности». В ней он говорит12:

 

Люди, которые способствуют зависимости от запрещенных наркотиков, таких как героин, считаются одними из самых беспринципных париев современной цивилизации. В противоположность этому, распространители разрешенных лекарств, как правило, рассматриваются в качестве бескорыстных поставщиков социального блага.

 

 

Зал позора большой фармы

 

«Британский медицинский журнал» (BMJ) выходит еженедельно, и большинство выпусков включают рассказы об одном или нескольких скандалах, связанных с фармацевтической промышленностью, в разделе «Новости» или в каком-либо другом. Газета New York Times также публикует много историй о преступлениях фармацевтической промышленности, и большинство документов, которые я собрал за эти годы, происходит из этих двух весьма уважаемых источников. В последние годы многочисленные статьи и книги описали серьезные случаи нарушений исследовательской практики и маркетингового мошенничества, совершенные большой фармой2, 5, 6, 16–22, но, хотя эти факты поражают, стандартный ответ, когда компанию ловят на чем-нибудь, заключается в том, что в любом предприятии бывает «несколько гнилых яблок».

Интересный вопрос: видим ли мы одинокое гнилое яблоко, затерявшееся в корзине, что могло бы быть простительно, или вся корзина целиком прогнила, то есть большинство компаний регулярно нарушают закон.

Чтобы это выяснить, я провел 10 Google-поисков в 2012 году, объединяя названия 10 крупнейших фармацевтических компаний7 со словом «мошенничество». Я получил от 0,5 до 27 миллионов откликов по каждой компании. Я выбирал самые вопиющие случаи, описанные в 10 откликах с первой страницы Google, и подкреплял информацией из дополнительных источников.

Все эти 10 случаев были недавними (2007–2012 годы) и все были связаны с Соединенными Штатами23, 24. Наиболее распространенными уголовными преступлениями были незаконный маркетинг с рекомендацией офф-лейбл использования лекарств, искажение результатов исследований, сокрытие данных о вреде и мошенничество страховых компаний Medicaid и Medicare. Я описываю эти случаи в порядке убывания размера компании.

 

1. В 2009 году компания Pfizer согласилась выплатить 2,3 миллиарда долларов

Это было самое крупное дело о мошенничестве в здравоохранении в истории Министерства юстиции США на тот момент25. Дочернее предприятие компании признало, что неверно маркировало лекарства «с намерением обмануть или ввести в заблуждение». Обнаружилось, что компания незаконно продвигала четыре препарата: бекстра (bextra, валдекоксиб, лекарство для лечения артрита, отозвано с рынка в 2005 году), геодон (geodon, зипразидон, антипсихотическое лекарство), зивокс (zyvox, линезолид, антибиотик) и лирика (lyrica, прегабалин, лекарство от эпилепсии).

С компании Pfizer была взыскана сумма в размере 1 миллиарда долларов за то, что она давала взятки работникам здравоохранения, побуждая их выпустить на рынок эти четыре лекарства, и шесть из них получили 102 миллиона долларов. Компания Pfizer вступила в Соглашение о корпоративной этике с Департаментом здравоохранения и социальных служб США, а это означало, что хорошее поведение требуется от компании в течение последующих пяти лет. Компания Pfizer ранее заключила три таких соглашения26, и когда компания Pfizer пообещала федеральным прокурорам не заниматься незаконным маркетингом лекарств, в 2004 году она вновь именно это деловито и делала, в то время как это соглашение было подписано27.

Антибиотик компании Pfizer – зивокс (zyvox, линезолид), стоил в восемь раз больше, чем ванкомицин, который, как даже сама компания Pfizer признавала в своих собственных документах, является лучшим лекарством, но компания Pfizer лгала врачам, что зивокс лучше. Даже после того, как FDA дала указания компании Pfizer прекратить ее необоснованные заявления, в связи с тем, что они создавали серьезные проблемы безопасности, так как ванкомицин использовался при угрожающих жизни состояниях, компания Pfizer продолжала рассказывать больницам и врачам, что зивокс спасал бы больше жизней, чем ванкомицин27.

 

2. В 2010 году компания Novartis согласилась выплатить 423 миллиона долларов

Эта выплата касалась уголовной и гражданской ответственности, вытекавшей из незаконной рекламы трилептала (trileptal, окскарбазепин, противоэпилептическое лекарство, одобренное для лечения парциальных судорог, но не какого-либо психиатрического состояния, боли или других целей)28.

Компания незаконно продавала трилептал и пять других лекарств, вплоть до того, что ложные сведения включались в государственные программы в области здравоохранения. Выяснилось, что компания выплачивала откаты работникам здравоохранения, чтобы заставить их одобрить к продаже трилептал и пять других лекарств: диован (diovan, валсартан – от гипертонии), зелнорм (zelnorm, тегасерод, препарат для лечения синдрома раздраженной кишки и запора), который FDA удалила с рынка в 2007 году по причине сердечно-сосудистой токсичности, сандостатин (октреотид, препарат, имитирующий естественный гормон), эксфорж (амлодипин + валсартан – от гипертонии) и тектурну (tekturna, алискирен – также от гипертонии).

Осведомители, все бывшие сотрудники Novartis, получили более 25 миллионов долларов, а сама Novartis подписала «Соглашение о корпоративной этике».

 

3. В 2009 году компания Sanofi-Aventis заплатила более 95 миллионов долларов в результате обвинений в мошенничестве

Согласно обвинениям, компания Aventis вынудила федеральные и местные органы здравоохранения США переплачивать за лекарства, предназначенные для малоимущих пациентов29, 30. В Министерстве юстиции заявили, что программы для наиболее уязвимых групп населения не должны платить за лекарства больше, чем это необходимо по закону. Компания Aventis признала, что неверно представила цены на лекарства по Программе снижения цен Medicaid для бедных пациентов. Компания намеренно неправильно указывала цены, не давая скидок программе Medicaid и вынуждая переплачивать некоторые учреждения общественного здравоохранения, ответственные за лекарства. Это мошенничество происходило в период с 1995 по 2000 год и касалось назальных спреев на основе стероидов, содержащих триамцинолон.

 

4. Компания GlaxoSmithKline вынуждена была выплатить 3 миллиарда долларов в 2011 году

Это самое крупное дело о мошенничестве в здравоохранении в истории США31–33. Компания GlaxoSmithKline признала свою вину в том, что незаконно продавала ряд лекарств без лицензии, в том числе веллбатрин (wellbutrin, бупропион, антидепрессант), паксил (paxil, пароксетин, антидепрессант), адваир (advair, флутиказон+салметерол, препарат для лечения астмы), авандия (avandia, розиглитазон, лекарство для лечения диабета) и ламиктал (lamictal, ламотриджин, противоэпилептическое средство).

Министерство юстиции обвинило бывшего вице-президента и главного юриста компании Glaxo в даче ложных показаний за год до этого и в препятствовании федеральному расследованию незаконной рекламы веллбатрина для снижения веса34. Обвинительное заключение говорило о лжи вице-президента Управления по надзору за качеством медикаментов (FDA), который скрыл, что врачи, выступавшие на мероприятиях, организованных компанией, продвигали веллбатрин для применения по показаниям, не одобренным агентством, и о сокрытии компрометирующих документов.

Компания платила откаты врачам, не включила определенные данные о небезопасности розиглитазона в отчеты для FDA, а финансируемые ею программы продвигали информацию о пользе  авандии (розиглитазон) при сердечно-сосудистых заболеваниях, несмотря на предупреждения на официальной этикетке в отношении сердечно-сосудистых рисков . Авандия была запрещена в Европе в 2010 году, потому что увеличивала сердечно-сосудистую смертность.

Обвинения в мошенничестве Medicaid с ценами также были включены в дело. Свидетелями стали четверо сотрудников компании GlaxoSmithKline, в том числе бывший старший менеджер по маркетингу и региональный вице-президент. Компания заключила «Соглашение о корпоративной этике».

 

5. В 2010 году Компания AstraZeneca заплатила 520 миллионов долларов для урегулирования дела о мошенничестве.

Согласно обвинениям, AstraZeneca незаконно продавала один из своих бестселлеров, антипсихотическое средство сероквель (seroquel, кветиапин), детям, пожилым людям, ветеранам и заключенным по не одобренным FDA показаниям, в числе которых агрессия, болезнь Альцгеймера, неконтролируемый гнев, тревожность, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), слабоумие, депрессия, расстройства настроения, посттравматическое стрессовое расстройство и бессонница35. Более того, компания нацелила свой незаконный маркетинг на врачей, которые обычно не лечат психотических пациентов, и платила откаты некоторым из них. Других врачей отправляли на роскошные курорты, чтобы побудить их назначать это лекарство по неодобренным показаниям. Свидетель обвинения получил более 45 миллионов долларов по этому делу.

Штраф был небольшим, поскольку доходы от продажи препарата составили 4,9 миллиарда долларов в 2009 году36. Компания AstraZeneca отрицала какие-либо нарушения, хотя ее злодеяния были очевидны. Генеральный прокурор США высказался о них35:

 

Эти преступления были не без жертв – незаконные действия фармацевтических компаний и ложные заявления против Medicare и Medicaid подвергли риску общественное здоровье, коррумпировали работников здравоохранения и вытянули миллиарды долларов прямо из карманов налогоплательщиков.

 

6. Компания Roche убеждает правительство запастись тамифлю

Компания Roche совершила то, что мне представляется крупнейшей кражей в истории37–47, но никто еще не подал на нее за это в суд. В рамках подготовки к мягкой эпидемии гриппа 2009 года правительства Европы и США потратили миллиарды евро и долларов на закупки тамифлю (tamiflu, осельтамивир).

Компания Roche не допустила к публикации большую часть данных своих клинических испытаний и отказалась предоставить их независимым исследователям Кокрейновского Сотрудничества. Основываясь на неопубликованных испытаниях, компания заявила, что тамифлю снижает уровень госпитализации на 61%, устраняет вторичные осложнения на 67%, а инфекции нижних дыхательных путей, требующие антибиотиков, на 55%38. Любопытно, что Roche убедила Европейское медицинское агентство (EMA) одобрить этот препарат для профилактики осложнений гриппа, и в резюме Агентства касательно этого препарата говорилось, что осложнения нижних дыхательных путей снизились с 12,7% до 8,6% (р = 0,001)38.

FDA, напротив, послала Roche письмо, в котором потребовала, чтобы компания прекратила утверждать, что тамифлю снижает тяжесть и частоту рецидивов, и напечатала опровержение на этикетках: «Не было доказано, что тамифлю предотвращает потенциальные последствия (госпитализацию, смерть или экономические осложнения), связанные с сезонным, птичьим или пандемическим гриппом»37, 47.

Когда FDA анализировала аналогичный препарат занамивир (relenza, реленза) от компании GlaxoSmithKline, Консультативный комитет рекомендовал, по результатам голосования 13 к 4, вообще не выпускать препарат39. Раз за разом анализы демонстрировали, что занамивир ничем не лучше плацебо и не полезнее, чем парацетамол39. Через несколько дней после отказа компания Glaxo направила яростное письмо в FDA, заявив, что решение «полностью расходится с требованием Конгресса, чтобы разработка лекарств и их одобрение проходили как можно быстрее»40. Эта угроза заставила руководство FDA отменить решение Комитета и осудить рецензента, специалиста в области биостатистики Майкла Элашоффа, за негативное свидетельство. Первоначально Элашофф был также назначен рецензентом осельтамивира, но эту работу у него забрали39, и он уволился, узнав, что неэффективное лекарство одобрено. Занамивир был одобрен к продаже, и FDA собиралась также одобрить осельтамивир41.

Нет убедительных доказательств того, что тамифлю предотвращает осложнения гриппа или уменьшает его распространение. Однако компания Roche использовала теневых авторов, один из которых подтвердил: «Доклады о тамифлю включали несколько ключевых выводов, к которым необходимо было прислушаться. За это был ответственен отдел маркетинга, а остальные были подотчетны ему»38. В лучшем случае тамифлю сокращает продолжительность гриппа на 21 час42, что достигается с помощью гораздо более дешевых лекарств, таких как аспирин и парацетамол44. Более того, препарат имеет тяжелые побочные эффекты, но вся информация об этом была скрыта настолько глубоко, что исследователи из Кокрейновского Сотрудничества не имели возможности сообщить о них в своем Кокрейновском обзоре. Даже несмотря на это кокрейновские исследователи обнаружили, что случаи галлюцинаций и прочих неожиданных эффектов довольно широко представлены в постмаркетинговых наблюдениях компании Roche41. В частности, упоминается серия подобных случаев в Японии и в ходе экспериментов над крысами, которые имели схожие симптомы.

В журнальной статье, подписанной группой авторов из компании Roche, утверждалось, что у крыс и мышей, которым вводили очень высокие дозы тамифлю, не было замечено никаких вредных симптомов, но, согласно документам, представленным в Японское министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения компанией Chugai, японской дочерней компанией Roche, точно такая же доза тамифлю убила более половины животных!41

Если бы неопубликованные данные компании Roche действительно доказывали то, о чем компания заявляет, тогда она вряд ли отказалась бы поделиться ими с кокрейновскими исследователями или опубликовать их. При этом Roche заявила, что дополнительные исследования «дали мало новой информации и поэтому вряд ли будут приняты к публикации большинством солидных журналов»38. Эти заявления смехотворны. Я не могу удержаться и не процитировать Драммонда Ренни, редактора «Журнала Американской медицинской ассоциации»  (JAMA), который в своем выступлении на первом Конгрессе по экспертной оценке заявил43:

 

Кажется, нет исследования слишком фрагментарного, гипотезы слишком тривиальной, литературной цитаты слишком банальной или слишком неуместной, нет дизайна слишком уродливого, методологии слишком неумелой, нет представления результатов слишком неточного, слишком туманного и слишком противоречивого, нет анализа слишком корыстного, нет аргументов слишком предвзятых, нет выводов слишком легковесных или слишком необоснованных и нет грамматики и синтаксиса слишком оскорбительных, чтобы статья, в конечном итоге, не попала в печать.

 

После того как этим вопросом заинтересовались СМИ в 2009 году, компания Roche сделала заявление, что разместит на своем веб-сайте полные отчеты обо всех неопубликованных испытаниях, но этого не произошло.

Любопытно, что Roche послала одному из кокрейновских исследователей проект соглашения, в котором упоминалось, что после его подписания запрещено даже упоминать, что это соглашение существует!38 По-видимому, компания не только скрывала данные, но и заставляла других людей их замалчивать. На следующий день этот кокрейновский исследователь попросил у компании разъяснений, но так и не получил ответа.

Совет Европы подверг критике национальные правительства стран, Всемирную Организацию Здравоохранения (ВОЗ) и агентства ООН за то, что они потворствовали действиям, приведшим к трате впустую огромных сумм денег45. Многие задавались вопросом, почему ВОЗ выбрала для написания руководства для лекарств против гриппа людей, которым заплатили компании, продающие эти лекарства, и которые не упомянули об этом в отчетах? И почему инормация о том, кто входил в комитет ВОЗ, также была засекречена?39

ВОЗ была идеальным партнером для Roche, и компания хвасталась, что работает как «ответственный партнер правительств, оказывая помощь в борьбе с пандемией»39.

При этом действия Roche опровергают это заявление, и в 2012 году я предложил европейским правительствам подать на нее в суд, чтобы вернуть миллиарды евро, которые были потрачены на закупки тамифлю, что способствовало бы публикации закрытых результатов испытаний46. Более того, я предложил бойкотировать продукцию компании Roche до тех пор, пока они не опубликуют данные по тамифлю.

 

7. В 2012 году компания Джонсон&Джонсон оштрафована более чем на 1,1 миллиарда долларов

Присяжные признали, что компания и ее дочернее предприятие Janssen преуменьшили и скрыли риски, связанные с антипсихотическим средством риспердал (рисперидон)48. Судья обнаружил почти 240 000 нарушений закона о мошенничестве по отношению к Medicaid только в штате Арканзас. Присяжные согласились с обвинением, утверждавшим, что компания Janssen лгала о потенциально опасных для жизни побочных эффектах риспердала, таких как смерть, инсульты, судороги, увеличение веса и сахарный диабет. Администрация FDA распорядилась, чтобы компания направила врачам письмо, опровергающее заявления, будто препарат не увеличивает риск развития диабета. Однако и после вынесения приговора Janssen продолжала утверждать, что не нарушала закон. Предыдущие приговоры, вынесенные несколькими месяцами ранее, вменяли компании уплату гражданского штрафа в 327 миллионов долларов в штате Южная Каролина и в 158 миллионов долларов – в Техасе.

Хуже всего, что от этих преступлений тяжело пострадали и дети49. Более четверти пациентов, принимавших препарат, в том числе без рецепта, были детьми и подростками, и группа федеральных экспертов по лекарствам пришла к выводу, что лекарство использовалось слишком широко. Всемирно известный детский психиатр Джозеф Бидерман из Гарварда активно рекламировал препарат детям, а также вымогал у компании деньги. Его электронная переписка с компанией, обнародованная в суде, показала, что Бидерман был в ярости, когда «Джонсон&Джонсон» отклонила его запрос на 280 000 долларов в виде исследовательского гранта. Представитель компании написал: «Я никогда не видел столь озлобленного человека… С тех пор мы перестали вести с ним дела».

Дело о мошенничестве могло стать еще более громким. В апреле 2012 года правительство США дало ход потенциально многомиллиардному делу о мошенничестве той же компании «Джонсон&Джонсон». Обвинение утверждало, что Алекс Горски, вице-президент по маркетингу, который собирался стать следующим исполнительным директором компании, был активным участником и имел информацию из первых рук о мошенничестве, в котором был обвинен50. Компания «Джонсон&Джонсон» платила взятки организации Omnicare – самой крупной национальной аптеке для домов престарелых, чтобы заставить ее закупить и рекомендовать риспердал и другие лекарства компании. При этом «Джонсон&Джонсон» не сообщила Omnicare и сотрудникам Janssen, что FDA запретила рекламировать риспердал как безопасный и эффективный препарат для пожилых людей, поскольку он не был должным образом изучен, и не одобрила препарат как средство против психотических и поведенческих расстройств при деменции (наиболее распространенное применение в лечебницах, обслуживаемых аптекой Omnicare) по причине отсутствия данных о его безопасности. Несмотря на тяжесть федеральных и государственных обвинений, совет директоров «Джонсон&Джонсон» выбрал Горского следующим исполнительным директором. Прямо как в мафии: чем крупнее преступление, тем быстрее карьерный рост.

 

8. В 2007 году компания Merck заплатила 670 миллионов долларов за мошенничество по отношению к Medicaid

Компания Merck не сделала скидку для программы Medicaid и других государственных программ здравоохранения, а также давала взятки врачам и больницам, чтобы они рекламировали различные лекарства51. Эти обвинения были вынесены в двух отдельных судебных процессах, начатых осведомителями, и один из них получил 68 миллионов долларов. С 1997 по 2001 год отдел продаж компании Merck использовал примерно 15 различных программ, чтобы заставить врачей назначать препараты компании. Эти программы включали крупные откаты врачам, замаскированные под плату за «обучение», «консультации» или «анализ рынка». Правительство утверждало, что эти выплаты были взятками, призванными стимулировать рост продаж лекарств Merck.

Компания Merck подписала «Соглашение о корпоративной этике».

 

9. В 2009 году компания Eli Lilly заплатила более 1,4 миллиарда по делу о незаконном маркетинге

Департамент юстиции обвинил компанию Eli Lilly в том, что она активно продвигала офф-лейбл свой самый популярный антипсихотический препарат – зипрексу (zyprexa, оланзапин), мировая прибыль от которого составила почти 40 миллиардов долларов в период между 1996 и 2009 годами52. В рамках урегулирования компания Eli Lilly заплатила 800 миллионов по гражданским правовым искам и признала вину в уголовных деяниях, выплатив также дополнительные 600 миллионов долларов штрафа. Обвинения были предъявлены шестью осведомителями из компании, возмещение которым составило приблизительно 18% от возмещения федеральным и государственным службам соответствующих штатов. Все осведомители были либо уволены, либо принуждены компанией уйти в отставку. Согласно протоколу суда, один торговый представитель связался с компанией по горячей линии и задал вопрос о неэтичной практике продаж, но ответа не получил.

Lilly весьма успешно рекомендовала зипрексу офф-лейбл при болезни Альцгеймера, депрессии и слабоумии, особенно у детей и пожилых людей, хотя побочные эффекты очень серьезны и включают сердечную недостаточность, пневмонию, лишний вес и диабет. Подсадные работники Lilly присутствовали в аудиториях лекций и конференций для врачей, посвященных зипрексе, и задавали заранее подготовленные вопросы. Зная о существенном риске прибавки веса у пациентов, компания сводила к минимуму связь между зипрексой и лишним весом в широко распространяемом видеоролике под названием «Миф о диабете», который использовал результаты «исследований сомнительного качества и честности, а также ложную отчетность по побочным эффектам». Требования суда включали подписание «Соглашения о корпоративной этике».

 

10. В 2012 году компания Abbott заплатила 1,5 миллиарда долларов за мошенничество по отношению к Medicaid

Компания Abbot обвинялась в мошенничестве с программой Medicaid: она рекламировала незаконное противоэпилептическое средство депакота (depakote, вальпроат); 84 миллиона долларов было по итогам суда выплачено осведомителям53, 54. Компания Abbott заплатила 800 миллионов долларов по гражданским искам и штрафам программам Medicaid и Medicare, а также различным федеральным программам здравоохранения, чтобы возместить ущерб, причиненный ею. Abbott также признала, что нарушила закон о продуктах питания, лекарствах и косметических средствах, и согласилась выплатить уголовный штраф в 700 миллионов долларов.

Штаты обвинили компанию Abbott в продаже депакоты без официальных показаний к применению, одобренных FDA. Также Abbott делала ложные заявления о безопасности, эффективности и нужной дозировке депакоты и незаконно рекламировала препарат в домах престарелых и среди больных с деменцией, в то время как исследование у таких больных показало увеличение негативных последствий. К тому же компания платила врачам взятки за продвижение препарата среди пациентов. Abbott вынудили заключить «Соглашение о корпоративной этике».

 

Преступления не прекращаются

 

Мой обзор показал, что корпоративная преступность широко распространена, и преступления совершаются безжалостно, с явным пренебрежением жизнью пациентов и равнодушием к тому страшному злу, которое компании причиняют. Далее вы увидите, что корпоративная преступность убивает людей12, и это сопровождается огромными хищениями денег налогоплательщиков.

Было легко обнаружить и другие преступления, совершенные той же десяткой компаний24, преступления за пределами США и преступления других фармацевтических компаний. Я использовал в своих поисках слово «мошенничество», но мог бы так же использовать слова «уголовное», «незаконное», «ФБР», «откат», «проступок», «урегулирование», «взяточничество», «виновен» и «уголовное преступление», которые бы навели меня на множество других преступлений. Я опишу здесь некоторые из этих преступлений и позже приведу еще больше примеров.

В 2007 году FDA осудила компанию Sanofi-Aventis за мошенничество во время исследований нового антибиотика кетека (ketek, телитромицин)55. Управление потребовало провести эти испытания после первоначального обзора препарата, и компания в течение 5 месяцев протестировала более 24 000, наняв более 1800 врачей, многие из которых были новичками в клинических испытаниях56.

Компания продолжала отрицать обвинения, хотя, в соответствии с документами, а также показаниями бывшего сотрудника, она была в курсе мошенничества с данными, но ничего не предприняла. Один из врачей-исследователей был осужден за мошенничество с испытуемыми и подделку форм согласия на исследование и приговорен к 57 месяцам тюремного заключения. Осужденный зачислил в исследование более 400 пациентов, при выплатах в 400 долларов на каждого, и ни один пациент не выбыл из исследования или не был потерян, что явно слишком хорошо, чтобы быть правдой.

После осмотра девяти других центров, набиравших пациентов, FDA провела в трех из них уголовное расследование56. Однако, хотя в Управлении знали о нарушениях, о каких-либо проблемах с данными не было упомянуто на заседании консультативного комитета под тем предлогом, что это было запрещено юридически в связи с проведением уголовного расследования56. Это не является оправданием, поскольку организация могла бы решить не представлять никакие данные или отложить заседание до того, как все эти вопросы были бы решены.

Не зная об этих проблемах, комитет проголосовал 11:1 за выпуск лекарства на рынок. Более того, FDA приняла иностранные постмаркетинговые отчеты в качестве доказательств безопасности, хотя такие неконтролируемые данные недостоверны и хотя следователи уголовного розыска рекомендовали FDA внимательно изучить, была ли компания Sanofi-Aventis вовлечена в систематическое мошенничество. Управление не последовало этому совету и оказало внутреннее давление на своих ученых специалистов, чтобы они изменили выводы в пользу препарата, что, как мы увидим позже, является регулярной практикой в FDA.

 

Компания Sanofi-Aventis хвасталась, что после запуска кетек стал самым успешным антибиотиком в истории. Однако уже через 7 месяцев появилось сообщение о первой смерти от печеночной недостаточности, а вскоре случаи участились. FDA провела экстренное совеща-ние с участием «топ-менеджеров», в число которых не входили специалисты по безопасности, и официально объявила, что лекарство безопасно, сославшись на исследование, о ложности которого организации было известно! 56

 

Спустя месяц один из рецензентов кетека предупредил высшее руководство FDA о нарушениях, но никаких существенных мер принято не было, и несколько месяцев спустя, когда были зарегистрированы 23 случая тяжелого поражения печени и четыре смерти, комиссар FDA Эндрю фон Эшенбах запретил ученым обсуждать кетек вне Агентства. Администрация FDA не изменила маркировку кетека и не указала на его гепатотоксичность, пока через 16 месяцев после первой смерти информация не стала достоянием общественности. Управление неловко защищалось в ответ, совсем как это делает фармацевтическая промышленность57.

Поразительно, но кетек по-прежнему в продаже в Соединенных Штатах, правда, имеет на упаковке предупреждение и больше не одобрен для лечения легких респираторных заболеваний, таких как синусит. Официальная информация FDA о препарате такова, что я не понимаю, как вообще какой-нибудь врач посмеет его прописать, но, вероятно, дело в том, что врачи не читают 26-страничные отчеты о препаратах и не знают историю кетека58.

 

Компания AstraZeneca выплатила 355 миллионов долларов в 2003 году в результате судебного разбирательства по обвинению в том, что призывала врачей незаконно рекомендовать лекарство против рака простаты золадекс (zoladex, гозерелин) в программу Medicare и давала им за это взятки35.

Компания Джонсон&Джонсон заплатила более 75 миллионов долларов британским и американским властям в 2009 году по обвинениям в коррупции, совершенной в трех европейских странах и Ираке59. Обвинения касались откатов врачам в Греции, Польше и Румынии и взяток больничным администраторам в Польше, имеющих целью заключение контрактов на закупки.

В 2005 году компания Eli Lilly согласилась выплатить 36 миллионов долларов для урегулирования уголовных и гражданских обвинений, связанных с незаконным маркетингом эвисты (evista, ралоксифен, лекарство от остеопороза) как лекарства для профилактики рака молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваний в письмах, которые торговые представители рассылали врачам.

Компания также скрывала данные, которые показали увеличение риска рака яичников при приеме препарата. В итоге она также заключила «Соглашение о корпоративной этике».

В 2001 году компания TAP Pharmaceuticals, совместное предприятие Abbott и Takeda, выплатила 875 миллионов долларов по иску о мошенничестве, связанному с требованиями к врачам выставить счета правительству за лекарства, которые компания выдала им бесплатно или по сниженной цене18, 61, 62. А в 2003 году Abbott заплатила 622 миллиона долларов в ходе расследования продаж жидкостей для кормления тяжелобольных61. Abbott предоставляла трубки и насосы для доставки жидкой пищи прямо в пищеварительный тракт пациента только в обмен на большие заказы этих жидкостей.

Множество преступлений было перечислено в первых 10 результатах запросов в Google по названию компании. Например, компания GlaxoSmithKline имела завод в Пуэрто-Рико, который закрыли в 2009 году, потому что он производил некачественные лекарства63. Завод рассылал партии паксила (paxil, пароксетин), содержащие две различные дозы, и смешивал разные препараты, например авандию (avandia, розиглитазон) с тагаметом (tagamet, циметидин) и паксилом. Компания признала свою вину и была оштрафована на 750 миллионов долларов, 96 миллионов из которых выплатили осведомителю, менеджеру по обеспечению качества препаратов, вопросы которой были проигнорированы руководством компании, а впоследствии она была уволена64. Также Glaxo лгала федеральным следователям о наличии проблем, несмотря на то, что связывалась напрямую с заводом, когда пациенты обнаруживали в упаковках разноцветные таблетки. Компания признала, что распространяла поддельные лекарства, но при этом лгала, что добровольно обратилась в FDA в 2002 году из соображений безопасности на заводе, а также когда заявляла, что «завод был закрыт в 2009 году из-за снижения спроса на лекарства, которые там производились». Вряд ли спрос мог понизиться на такие успешные препараты, как авандия, паксил и тагамет.

В 2003 году компания Glaxo подписала «Соглашение о корпоративной этике» и заплатила 88 миллионов долларов по гражданскому штрафу за чрезмерное взимание денег с программы Medicaid за препарат паксил и назальный спрей от аллергии флоназ (flonase, флутиказон)65. А в 2003 году компания столкнулась с требованием выплатить 7,8 миллиарда долларов налогов и процентов, и это стало самым высоким платежом в истории Внутренней налоговой службы США65. В 2004 году итальянская финансовая полиция обвинила более 4000 врачей и 73 сотрудника Glaxo в коррупционной схеме, стоившей компании 228 миллионов евро и включавшей наличные денежные средства и другие выплаты врачам за рекламу препаратов Glaxo. Самые серьезные из них касались лекарств для лечения рака66. В 2006 году компания урегулировала ситуацию, согласившись заплатить 3,1 миллиарда долларов по итогам разбирательства, которое касалось внутреннего «трансферного ценообразования»65.

Некоторые преступления заключаются в удержании производителей генериков вне рынка по истечении срока действия патента, и компания GlaxoSmithKline также принимала участие в таких действиях67. В 2004 году она согласилась заплатить 175 миллионов долларов для урегулирования судебного иска, утверждавшего, что в нарушение антимонопольного закона, компания заблокировала более дешевые генерики релафена (relafen, набуметон, НПВС) и должна заплатить 406 миллионов долларов для покрытия исков по релафену. В 2006 году Glaxo заплатила 14 миллионов долларов по обвинению в завышенных ценах на паксил для правительственных медицинских программ. Компания занималась патентным мошенничеством, нарушая антимонопольный закон, и начинала судебные процессы, чтобы сохранить монополию и блокировать выход генериков на рынок65.

В программе курса для руководителей высшего звена и юристов фармацевтической промышленности один из пунктов повестки дня был следующим: «Как использовать 30-месячную задержку выхода генерического препарата на рынок»68. Таким способом компании Glaxo удалось сохранить свой бестселлер – антидепрессант паксил – уникальным на рынке на более чем на пятилетний период!69

 

В Соединенных Штатах можно удерживать генерики вне рынка в течение многих лет, даже на законных основаниях. Компания может возбудить иск против конкурента-генерика, утверждая, что он нарушил какой-нибудь патент, и как бы ни был смешон иск, одобрение генерического лекарства агентством FDA автоматически задерживается на 30 месяцев.

 

В Европе большую проблему представляют также трюки адвокатов. В 2008 году Европейская комиссия пришла к выводу, что юридические увертки компаний, удерживающих генерики вне рынка, за последние 8 лет обошлись Евросоюзу в 3 миллиарда евро70. Насколько все плохо с нынешними законами о патентах, иллюстрирует случай, когда одна из компаний подала 1300 патентов на один-единственный препарат.

 

А вот несколько недавних примеров касательно компаний-производителей лекарств, которые не входят в топ-10. Компания Bristol-Myers Squibb в 2007 году согласилась выплатить более 515 миллионов долларов по обвинению в незаконной рекламе и мошенничестве с ценами, взятках врачам и продаже лекарств по неразрешенным показаниям71. В 2003 году Bristol-Myers Squibb заплатила 670 миллионов долларов по иску о принуждении больных раком и других пациентов переплачивать сотни миллионов долларов за жизненно необходимые лекарства72, 73. Федеральная торговая комиссия обвинила компанию в незаконном блокировании генериков, длившемся десятилетиями, в обмане патентного управления и предложении конкуренту взятки в 72 миллиона долларов за невывод препарата на рынок73.

В 2013 году Европейская комиссия наложила штраф в 94 миллиона евро на компанию Lundbeck и штрафы на общую сумму в 52 миллиона евро на нескольких производителей генерического циталопрама (cipramil, ципрамил), которые в 2002 году в обмен на взятку договорились с компанией Lundbeck отложить выход на рынок этого антидепрессанта, что нарушало антимонопольные правила Евросоюза74. Компания Lundbeck также выкупила весь запас генериков с единственной целью – уничтожить его.

В 2006 году выяснилось, что за 4 года судебного разбирательства, инициированного осведомителями, компания Medtronic потратила по крайней мере 50 миллионов долларов на откаты видным хирургам, специализирующимся на операциях на спине75. По данным Департамента юстиции США, эта компания выплачивала врачам от 1000 до 2000 долларов за каждого пациента, которому было имплантировано одно из произведенных ею устройств76. Один хирург, заработавший на этом почти 700 000 долларов за 9 месяцев, заявил, что данная сумма была компенсацией за время, которое он провел вдали от своей семьи и практики75. В иске говорилось, что Medtronic организовывала медицинские конференции, на которых «любыми средствами побуждала врачей» рекомендовать устройства компании.

Medtronic тщательно следила за врачами, участвовавшими в конференциях, особенно выделяя некоторых специалистов. Бывший президент Американской академии хирургов-ортопедов отметил, что суммы откатов были астрономическими (стоимость компонентов для стандартной операции в нижней части спины составляла около 13 000 долларов) и что компания была в курсе, сколько проводится операций. К взяточничеству также относятся развлекательные мероприятия, такие как вечеринки в Платина+, стрип-клубе в Мемфисе, в документах заявленные как посещение балета.

В 2007 году пять производителей тазобедренных и коленных протезов, компании Zimmer, DePuy Orthopaedics, Biomet, Smith&Nephew и Stryker Orthopaedics, признали, что платили хирургам от десятков до сотен тысяч долларов в год за «консультационные услуги» по использованию их устройств77.

В 2006 году компания Serono признала себя виновной и согласилась выплатить 704 миллиона долларов для урегулирования уголовных обвинений в том, что она платит откаты, стимулируя продажи лекарства против СПИДа – серостима (Serostim, ДНК-рекомбинантный соматропин)78.

В 2004 году компания Schering-Plough заплатила штраф в 346 миллионов долларов за откаты; компания Bayer – 257 миллионов, а GlaxoSmithKline – 87 миллионов по обвинениям в схожих преступлениях79. Другие компании, замешанные в подобном, – AstraZeneca, Dey, Pfizer и TAP Pharmaceuticals80.

В 2007 году компания Purdue Pharma и ее президент, главный юрист и бывший главный медицинский директор заплатили в общей сложности 635 миллионов штрафа за ложные утверждения, что оксиконтин (OxyContin, оксикодон, морфиноподобное лекарство) вызывает меньшую зависимость и лучше снижает риск абстиненции, чем другие опиаты. Компания признала, что обманывала врачей и пациентов, чтобы повысить продажи81. Препарат стал очень популярен среди наркоманов, получив прозвище «деревенский героин»82. Он убил огромное число людей. Большинство австралийских жертв не были наркоманами, а случайно передозировали лекарство83.

 

Глава американского Центра по проблемам наркомании и токсикомании заявил84:

«Я думаю, что дилеры лекарств ничем не лучше уличных наркоторговцев… Возмутительно, что эти люди толкали препарат на рынок, зная о том, что он вызывает привыкание, и в результате причинили вред миллионам невинных людей».

 

Три топ-менеджера компании были отстранены от государственной деятельности на 12 лет83. Purdue обучала торговых представителей говорить врачам, что риск развития зависимости составляет менее 1%, а это ложь: риск такой же, как и у других опиоидов82.

Компания Purdue заплатила Массачусетскому госпиталю в Бостоне 3 миллиона долларов, чтобы его переименовали в «Центр боли MGH Purdue Pharma»18. Соглашение также включало пункт о том, что специалисты должны рекомендовать продукты компании и предписывать пациентам болеутоляющие средства, такие как оксиконтин. Вся система была коррумпирована.

В Дании оксиконтин рекламировали также крайне агрессивно, до такой степени, что он превратился в обычный предмет разговора даже среди врачей, которые редко использовали морфиноподобные средства. Торговые представители, как мухи цеце, бегали за каждым, кто ходил в белом халате. Этот препарат очень дорогой и не дает никаких преимуществ перед более дешевыми альтернативами, но даже при этом в моей районной больнице необходимо было добиться, чтобы Комитет по лекарствам запретил препарат вообще, и только тогда врачи уже не могли заказывать его в аптеке.

 

Преступления настолько распространены, регулярны и разнообразны, что неизбежно мы понимаем, что они преднамеренны и оплчены. Компании рассматривают штрафы в качестве платы за рекламу препаратов и продолжают вести незаконную деятельность, как если бы ничего не случилось.

Важно также отметить, что многие преступления было бы невозможно совершить, если бы врачи не желали в них участвовать. Врачи замешаны во взяточничестве и других видах коррупции, часто в связи с незаконным маркетингом. Любопытно, что врачам совершенно безнаказанно сходит с рук то, что они делают. Когда лекарства продают для использования по неутвержденным показаниям, мы не знаем, являются ли они эффективными или же потенциально опасны, например, для детей. Поэтому эта практика была описана как использование граждан в качестве подопытных морских свинок85 в больших масштабах без их информированного согласия.

Даже когда врачи используют лекарства только по утвержденным показаниям, преступления имеют последствия для пациентов. Врачи имеют доступ только к отобранной информации16–22, 42 и, следовательно, считают, что лекарства гораздо более безопасны, чем они есть. Таким образом, как легальный, так и нелегальный маркетинг приводят к массовому избыточному лечению населения и огромному вреду, которого можно было бы избежать.

Многие преступления связаны с широкомасштабной коррупцией врачей, которые получают деньги за выписку лекарств, зачастую стоящих в 10 или 20 раз дороже, чем старые лекарства, которые в равной степени хороши, а иногда даже лучше. Генеральный инспектор Департамента здравоохранения и социальных служб США предупредил, что многие из существующих практик, связанных с подарками и платежами врачам, призваны влиять на их заключения, то есть могут потенциально нарушать федеральные законы против взяток69.

К сожалению, единственная организация, которая, кажется, серьезно к этому отнеслась, – Американская Ассоциация студентов-медиков, которая проголосовала за полный запрет на все подарки и знаки внимания со стороны студентов69.

 

Это – организованная преступность

 

В 2004–2005 годах комитет здравоохранения британской палаты общин, детально анализируя деятельность фармацевтической промышленности17, обнаружил, что ее влияние огромно, а сама отрасль вышла из-под контроля86. Выяснилось, что собой представляет промышленность, которая покупает врачей, влияет на благотворительные организации, группы пациентов, журналистов и политиков и слабо контролируется властями87. Более того, Департамент здравоохранения не только отвечает за национальное здравоохранение, но и представляет интересы фармацевтической промышленности. Доклад комитета ясно дал понять, что снижение влияния промышленности принесло бы пользу всем, в том числе самой отрасли, которая могла бы сосредоточиться на разработке новых лекарств, а не на подкупе врачей, организаций пациентов и многих других88. В докладе также говорится, что нам нужна промышленность, движимая вперед ценностями ее ученых, а не силой маркетинга, и Комитет особенно обеспокоен темпами распространения медикализации, то есть убеждения, что каждая проблема решается с помощью таблеток.

Тем не менее британское правительство в ответ на убийственный доклад Комитета здравоохранения ничего не предприняло, вероятно, потому, что британская фармацевтическая промышленность – третий наиболее прибыльный вид деятельности в стране, после туризма и финансовой сферы88. Несмотря на то, что было однозначно доказано нездоровое влияние промышленности на общество, представители правительства заявили, что никаких доказательств у них нет!89

Департамент здравоохранения защитил промышленность, ссылаясь на ее торговый профицит в 3 с лишним миллиарда фунтов стерлингов, и утверждал, что представители фармацевтических компаний всегда предоставляли врачам верную информацию. Он даже одобрил рост продаж антидепрессантов, хотя это совершенно недопустимо, как я объясню в главе 16. Доказательства лжи в рекламе были опровергнуты тем, что это якобы стандартные маркетинговые методы. Именно это Бен Голдакре называет «сговором»90. Общественность повторно получила ложные заверения, что проблема решена.

Когда напрямую был задан вопрос, понимают ли в Департаменте, что существует фундаментальный конфликт между стремлением промышленности к прибыли и ответственностью правительства за здоровье населения, ответ был таким: «Отношения заинтересованных сторон приносят много прибыли, а инновационные лекарства… оказывают огромное положительное влияние на пациентов».

У меня нет слов. С таким отношением правительства неудивительно, что преступность в фармацевтической промышленности процветает и распространяется, как чума.

 

Центральным звеном закона США о контроле организованной преступности с 1970 года является закон о рэкете и коррупционных организациях (Racketeer Influenced and Corrupt Organizations Act, RICO)91. Рэкет – это участие в определенном преступлении более одного раза. Список преступлений включает вымогательство, мошенничество, наркотические и лекарственные преступления, взяточничество, хищение, препятствие правосудию, обструкцию исполнения закона, подкуп свидетелей и политическую коррупцию. Большая фарма все время совершает преступления из этого списка, и потому не может быть никаких сомнений, что ее бизнес-модель отвечает критериям организованной преступности.

 

Предыдущий вице-президент по маркетингу компании Pfizer, который стал осведомителем, когда компания не стала слушать его жалобы на незаконный маркетинг5, придерживается сходной точки зрения92:

«Поразительно, насколько велико сходство между промышленностью и мафией. Мафия зарабатывает неприличные суммы денег, как и фарма. «Побочные эффекты» организованной преступности  – убийства и смерти, как и у фармы. Мафия подкупает политиков, как и фармацевтическая промышленность… Разница лишь в том, что работники фармы считают себя  – в 99 процентах случаев – законопослушными гражданами, а не грабителями и убийцами… Однако когда они собираются вместе для управения корпорацией, с этими хорошими гражданами что-то происходит… Это как на войне: люди делают то, на что, как они думали, они не способны. Потому что группа, в которую они входят, уверяет, что то, что они делают, это хорошо» .

 

Когда преступление приводит к гибели тысяч людей, мы должны рассматривать его как преступление против человечества. Нет никакой разницы, убиты они оружием или таблетками. Но до недавнего времени работники фармы спокойно относились даже к летальным исходам среди пациентов. Может быть, ситуация изменится, по крайней мере в Соединенных Штатах. В 2010 году Министерство юстиции засудило бывшего вице-президента компании GlaxoSmithKline, совершившей множество подобных преступлений34.

Один из стандартных ответов фармацевтической промышленности на скандалы в СМИ состоит в том, что ее поведение радикально изменилось со времен совершения преступлений. Однако на самом деле их количество только увеличивается!  По данным исследовательской группы организации Public Citizen, три четверти из 165 дел, по которым выплачены штрафы общей суммой 20 миллиардов долларов с 1991 по 2010 год, произошли только за последние 5 лет этого периода93. Новое исследование показало, что всего за 21 месяц, до июля 2012 года, были выплачены еще 10 миллиардов долларов штрафов94.

В отличие от фармацевтической промышленности, врачи не вредят своим пациентам намеренно. Они причиняют вред либо случайно, из-за отсутствия знаний, либо по небрежности и вредят только одному пациенту однократно. Поскольку действия руководителей компаний могут навредить тысячам или даже миллионам людей, их этические стандарты должны быть намного выше, чем у врачей, и информация, которую они дают о препаратах, должна быть максимально правдивой, насколько это возможно после дотошного и честного изучения данных. Но это не так, и когда журналисты спрашивают меня, что я думаю об этических стандартах фармацевтической промышленности, я часто отшучиваюсь и говорю, что у меня нет ответа, так как нельзя описать то, чего не существует. Единственный стандарт промышленности – это деньги, и та сумма, которую вы зарабатываете для фирмы, определяет, насколько вы хороши. В фарме работает много достойных и честных людей, но тех, кто добрались до вершины, криминолог Джон Брейтуэйт, который опросил многих из них, охарактеризовал как «безжалостных ублюдков»12.

Большая фарма также поставила «рекорд» по количеству взяток, коррупции и преступной халатности на производстве небезопасных лекарств12. За пятилетний период с 1966 по 1971 год FDA отозвала 1935 лекарственных продуктов, 806 – из-за фальсификации, 752 – из-за недостаточной или чрезмерной активности и 377 – из-за нарушений маркировки61.

 

В Соединенных Штатах большая фарма бьет все прочие отрасли по количеству преступлений. На ее счету в три с лишним раза больше серьезных или умеренно серьезных нарушений закона, чем в других отраслях, и этот баланс сохраняется и после отбора по размеру компании 12, 61 .

 

Взятки – это рутина, причем обычно это очень большие суммы денег. Почти каждый, кто может повлиять на продажи, подкупается: врачи, больничные администраторы, члены кабинета министров, санитары, таможенные должностные лица, налоговые эксперты, регистраторы лекарств, фабричные инспекторы, чиновники по ценообразованию и политические партии. В Латинской Америке высоко ценится место министра здравоохранения, так как ему почти всегда удается разбогатеть, сотрудничая с фармацевтической промышленностью12.

В начале этой главы я задал вопрос, на что больше похожа промышленность: на редкие плохие яблоки то тут, то там или же целиком прогнившую корзину. То, что мы видим, – это организованная преступность в насквозь прогнившей промышленности.

 

Ссылки

 

1. Available online at: http://en.wikiquote.org/wiki/William_Osler (accessed 30 August 2012).

2. Kelton E.  More drug companies to pay billions for fraud, join the ‘dishonor roll’ after Abbott settlement. Forbes. 2012 May 10.

3. PhRMA Code on Interactions with Healthcare Professionals – Signatory Companies. Available online at: www.phrma.org/sites/default/fi les/108/signatory_companies_phrma_code_061112.pdf (accessed 25 June 2012).

4. Advertisement for Philip Morris International. Berlingske. 2004 Mar 14.

5. Rost P.  The Whistleblower: confessions of a healthcare hitman. New York: Soft Skull Press; 2006.

6. Rockoff J.D., Matthews C.M.  Pfizer settles federal bribery investigation. Wall Street Journal. 2012 Aug 7.

7. Reuters. Factbox – The 20 largest pharmaceutical companies. 2010 Mar 26.

8. Corporate Crime in the ’90s: the top 100 corporate criminals of the 1990s. Multinational Monitor. 1999 July/August; 20(7, 8).

9. Barboza D.  Tearing down the facade of ‘Vitamins Inc.’. New York Times. 1999 Oct 10.

10. F. Hoffmann – La Roche and BASF Agree to Pay Record Criminal Fines for Participating in International Vitamin Cartel. US Department of Justice. 1999 May 20.

11. Mathiason N.  Blowing the final whistle. The Guardian. 2001 Nov 25.

12. Braithwaite J.  Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

13. Bobst E.H.  Bobst: the autobiography of a pharmaceutical pioneer. New York: David McKay Company; 1973.

14. Bruun K.  International drug control and the pharmaceutical industry. In: Cooperstock R, editor. Social Aspects of the Medical Use of Psychotropic Drugs. Toronto: Addiction Research Foundation of Ontario. Papers presented at the International Symposium on Alcohol and DrugResearch; 1973. Department of National Health and Welfare; 1974.

15. Nielsen M., Hansen E.H., Gøtzsche P.C . What is the difference between dependence and withdrawal reactions? A comparison of benzodiazepines and selective serotonin re-uptake inhibitors. Addiction. 2012; 107: 900–8.

16. Healy D.  Let Them Eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.

17. House of Commons Health Committee. The Influence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–05. Available online at: www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/42/42.pdf (accessed 26 April 2005).

18. Abramson J.  Overdosed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

19. Angell M.  The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

20. Kassirer J.P.  On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

21. Mundy A.  Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

22. Petersen M.  Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

23. Gøtzsche P.C.  Big pharma often commits corporate crime, and this must be stopped. BMJ. 2012; 345: e8462.

24. Gøtzsche P.C.  Corporate crime in the pharmaceutical industry is common, serious and repetitive. Available online at: www.cochrane.dk/research/corporatecrime/Corporate-crime-long-version.pdf (accessed 20 December 2012).

25. Pfizer agrees record fraud fine. BBC News. 2009 Sept 2.

26. Tanne J.H . Pfizer pays record fi ne for off-label promotion of four drugs. BMJ. 2009; 339: b3657.

27. Evans D.  Big pharma’s crime spree. Bloomberg Markets. 2009 Dec: 72–86.

28. United States Department of Justice. Novartis Pharmaceuticals Corp. to Pay More than $420 million to Resolve Off-Label Promotion and Kickback Allegations. 2010 Sept 30.

29. SourceWatch. Sanofi – Aventis. 2011 Jan 23. Available online at: www.sourcewatch.org/index.phptitle=Sanofi – Aventis (accessed 19 June 2012).

30. Aventis to pay $95 million to settle fraud charge. AFP. 2009 May 28.

31. Rabiner S.  Glaxo $3B fi ne largest healthcare fraud settlement in history? FindLaw. 2011 Nov 10.

32. United States Department of Justice. GlaxoSmithKline to Plead Guilty and Pay $3 billion to Resolve Fraud Allegations and Failure to Report Safety Data. 2012 July 2.

33. Thomas K., Schmidt M.S.  Glaxo agrees to pay $3 billion in fraud settlement. New York Times. 2012 July 2.

34. Wilson D.  Ex-Glaxo executive is charged in drug fraud. New York Times. 2010 Nov 9.

35. Khan H., Thomas P.  Drug giant AstraZeneca to pay $520 million to settle fraud case. ABC News. 2010 April 27.

36. Tanne J.H.  AstraZeneca pays $520m fi ne for off-label marketing. BMJ. 2010; 340: c2380.

37. Doshi P.  Neuraminidase inhibitors: the story behind the Cochrane review. BMJ. 2009; 339: b5164.

38. Cohen D.  Complications: tracking down the data on oseltamivir. BMJ. 2009; 339: b5387.

39. Cohen D., Carter P.  WHO and the pandemic flu ‘conspiracies’. BMJ. 2012; 340: c2912.

40. Willman D.  Relenza: official asks if one day less of flu is worth it. Los Angeles Times. 2000 Dec 20.

41. Epstein H.  Flu warning: beware the drug companies! New York Review of Books. 2001 Apr 11.

42. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., et al.  Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD008965.

43. Rennie D.  Guarding the guardians: a conference on editorial peer review. JAMA. 1986; 256: 2391–2.

44. Doshi P, Jefferson T, Del Mar C.  The imperative to share clinical study reports: recommendations from the Tamiflu experience. PLoS Med. 2012; 9: e1001201.

45. O’Dowd A . Response to swine flu was ‘unjustified’, says Council of Europe. BMJ. 2012; 340: c3033.

46. Gøtzsche P.C.  European governments should sue Roche and prescribers should boycott its drugs. BMJ. 2012; 345: e7689.

47. Cohen D.  Search for evidence goes on. BMJ. 2012; 344: e458.

48. Ark. judge fines Johnson & Johnson more than $1.1B in Risperdal case. CBS/AP. 2012 April 11.

49. Harris G.  Research center tied to drug company. New York Times. 2008 Nov 25.

50. Kelton E.  J&J needs a cure: new CEO allegedly had links to fraud. Forbes. 2012 17 April.

51. Silverman E.  Merck to pay $670 million over Medicaid fraud. Pharmalot. 2008 Feb 7.

52. Reuters. The largest pharma fraud whistleblower case in U.S. history totaling $14 billion. 2009 Jan 15.

53. Anonymous. Abbott Labs to pay $15. billion more for Medicaid fraud. 2012 May 8. Available online at: http://somd.com/news/headlines/2012/15451.shtml (accessed 19 June 2012).

54. Roehr B.  Abbott pays $1.6bn for promoting off label use of valproic acid. BMJ. 2012; 344: e3343.

55. Barnes K.  Sanofi slammed by FDA over failure to act on Ketek fraud. Outsourcing. 2007 Oct 25.

56. Ross D.B.  The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007; 356: 1601–4.

57. Soreth J., Cox E., Kweder S., et al.  Ketek – the FDA perspective. N Engl J Med. 2007; 356:1675–6.

58. Ketek Official FDA information, side effects and uses. Available online at: www.drugs.com/pro/ketek.html (accessed 18 Nov 2012).

59. Russell J.  Johnson & Johnson feels pain of $75m bribery fines. The Telegraph. 2011 9 April.

60. Pringle E.  Eli Lilly hides data: Zyprexa, Evista, Prozac risk. Conspiracy Planet. Available online at: www.conspiracyplanet.com/channel.cfm?channelid=55&contentid=4181&page=2 (accessed 28 June 2012).

61. Clinard M.B., Yeager P.C.  Corporate Crime. New Brunswick: Transaction Publishers; 2006.

62. Harris G.  As doctors write prescriptions, drug company writes a check. New York Times. 2004 June 27.

63. Lane C.  Bad medicine: GlaxoSmithKline’s fraud and gross negligence. Psychology Today. 2011 Jan 7.

64. Silverman E.  Glaxo to pay $750M for manufacturing fraud. Pharmalot. 2010 Oct 26.

65. Wikipedia.  GlaxoSmithKline. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/GlaxoSmithKline (accessed 20 June 2012).

66. Carpenter G.  Italian doctors face charges over GSK incentive scheme. Over 4000 doctors are alleged to have received cash, gifts, and prizes to encourage them to prescribe GSK products. Lancet. 2004; 363: 1873.

67. Company news; drug maker agrees to pay $175 million in lawsuit. New York Times. 2004 Feb 7.

68. Prescription generics & patent management. Strategies in the Pharmaceutical Industry 2004. 2004 Nov 29.

69. Relman A.S., Angell M.  America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

70. Jack A.  Legal tactics to delay launch of generic drugs cost Europe ′3bn. BMJ. 2008; 337: 1311.

71. Tanne J.H.  Bristol-Myers Squibb made to pay $515 m to settle US law suits. BMJ. 2007; 335: 742–3.

72. Anonymous.  Bristol-Myers will settle antitrust charges by U.S. New York Times. 2003 March 8.

73. Avorn J.  Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

74. European Commission. Antitrust: Commission fines Lundbeck and other pharma companies for delaying market entry of generic medicines. Press release. 2013 June 19.

75. Abelson R.  Whistle-blower suit says device maker generously rewards doctors. New York Times. 2006 Jan 24.

76. Poses R.M.  Medtronic settles, yet again. Blog post. Health Care Renewal. 2011 Dec 15. Available online at: http://hcrenewal.blogspot.co.nz/2011/12/medtronic-settles-yet-again.html (accessed 10 July 2013).

77. Tanne J.H.  US companies are fined for payments to surgeons. BMJ. 2007; 335: 1065.

78. Harris G., Pear R.  Drug maker’s efforts to compete in lucrative insulin market are under scrutiny. New York Times. 2006 Jan 28.

79. Abelson R.  How Schering manipulated drug prices and Medicaid. New York Times. 2004 July 31.

80. Harris G.  Drug makers settled 7 suits by whistle-blowers, group says. New York Times. 2003 Nov 6.

81. OxyContin’s deception costs firm $634M. CBS News. 2007 May 10.

82. Zee A van.  The promotion and marketing of OxyContin: commercial triumph, public health tragedy. Am J Publ Health. 2009; 99: 221–7.

83. Wordsworth M.  Deadly epidemic fears over common painkiller. ABC News. 2012 Nov 14.

84. Kendall B.  Court backs crackdown on drug officials. Wall Street Journal. 2010 July 27.

85. Tansey B.  Huge penalty in drug fraud: Pfizer settles felony case in Neurontin off-label promotion. San Francisco Chronicle. 2004 May 14.

86. Collier J.  Big pharma and the UK government. Lancet. 2006; 367: 97–8.

87. Ferner R.E.  The influence of big pharma. BMJ. 2005; 330: 857–8.

88. Smith R.  Curbing the influence of the drug industry: a British view. PLoS Med. 2005; 2: e241.

89. Moynihan R.  Officials reject claims of drug industry’s influence. BMJ. 2004; 329: 641.

90. Goldacre B.  Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

91. Free Online Law Dictionary. Organized crime. Available online at: http://legal-dictionary.thefreedictionary.com/Organized+Crime (accessed 2 December 2012).

92. Peter Rost.  Blog. Available online at: http://peterrost.blogspot.dk (accessed 26 June 2012).

93. Almashat S., Preston C., Waterman T., et al.  Rapidly increasing criminal and civil monetary penalties against the pharmaceutical industry: 1991 to 2010. Public Citizen. 2010 Dec 16.

94. Almashat S., Wolfe S.  Pharmaceutical industry criminal and civil penalties: an update. Public Citizen. 2012 Sept 27.

 

 

3. Очень немногим пациентам лекарства идут на пользу

 

Я уверен, что это заявление удивит многих пациентов, которые пьют лекарства каждый день, и поэтому объясню более подробно на примере лечения депрессии.

Если мы лечим пациентов с депрессией антидепрессантом в течение 6 недель, то примерно у 60% из них будут заметные улучшения1. Кажется, что это хороший эффект. Однако если мы слепым образом лечим пациентов с помощью плацебо, которое выглядит точно так же, как таблетки, у 50% из них будут наблюдаться улучшения. Большинство врачей интерпретируют этот результат как эффект плацебо, но интерпретировать его таким образом невозможно. Если мы вовсе не будем лечить пациентов, а просто увидимся с ними через 6 недель, многим из них также станет лучше. Мы называем это спонтанной ремиссией заболевания, или его естественным течением.

Важно быть в курсе этих вопросов. В моем центре мы занимаемся исследованиями антидепрессантов, и я часто объясняю СМИ, что большинство пациентов не получают от них никакой пользы. Ведущие психиатры оспаривают это, заявляя, что хотя эффект скромный, пациенты получают пользу от того, что они ошибочно называют «эффектом плацебо», который, по их словам, составляет около 70% (как видим, результаты преувеличены).

Есть три основные причины, почему пациент может чувствовать себя лучше после лекарств: эффект от лекарства, эффект плацебо и естественное течение заболевания. Если мы хотим изучить влияние плацебо, нам нужно будет найти испытания, в которых некоторые из пациентов по случайной выборке получат плацебо, а другие – не получат вообще никакое лечение.

Один из моих коллег, Асбьерн Хробьяртссон, в 2001 году нашел 130 таких испытаний, большинство из которых включали третью группу пациентов, получавших некое лекарство, часто похожее по виду на плацебо. Вопреки распространенному убеждению, что плацебо оказывает большой эффект, мы обнаружили – к нашему удивлению, – что плацебо не имеет большого влияния на боль, но нельзя было также исключать, что результат был вызван смещением, а не плацебо2.

Смещение, о котором мы упоминали, происходит потому, что невозможно скрыть от пациентов, что они не получают никакого лечения (так называемое ослепление). Пациенты, разочарованные этим фактом, имеют склонность сообщать о меньшем улучшении, чем есть на самом деле, например в отношении их депрессии или боли. Наоборот, пациенты из группы плацебо могут преувеличивать улучшения, особенно в испытаниях, имеющих три группы сравнения, когда они не знают, что получают, но надеются, что это активное лечение, а не плацебо.

Мы обновили результаты, включив в них последние испытания, и теперь в Кокрейновском обзоре – 234 испытания, исследующих 60 различных клинических состояний3. Мы подтвердили первоначальные результаты, что плацебо-вмешательства в целом не оказывают важного клинического эффекта и что трудно отличить истинный эффект плацебо от предвзятого сообщения о нем.

Вы, наверное, удивлены, почему я так много говорю об эффектах плацебо, а не лекарств. Это потому, что эффекты лекарств определяют по сравнению с плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях. И если ослепление не безупречно, мы ожидаем, что сообщенный эффект от лекарства преувеличен, особенно когда результаты субъективны, как в случае с общим настроением или болью.

Как часто ослепление не работает? Довольно часто, по двум причинам. Во-первых, в испытаниях, называемых двойными слепыми, возможно, не было проведено эффективного ослепления в самом начале. Например, исследователи, которые провели шесть двойных слепых исследований антидепрессантов или транквилизаторов, отметили, что во всех случаях плацебо отличалось от активного препарата по физическим характеристикам, таким как текстура, цвет и толщина4. Во-вторых, даже когда препарат и плацебо неотличимы по своим физическим характеристикам, обычно трудно поддерживать ослепление во время испытания, потому что лекарства имеют побочные эффекты, например, антидепрессанты вызывают сухость во рту.

Из-за всех этих проблем истинная разница в улучшении состояния в 60% и 50% при использовании, соответственно, антидепрессантов и плацебо, вероятно, значительно меньше, чем 10%. Но давайте сначала предположим, интереса ради, что эти показатели верны, и разработаем испытание со следующими показателями улучшения (смотрите  таблицу 3.1, стр. 76). Мы случайно разделили 400 пациентов на две группы, при этом у 121 из 200 пациентов (60,5%) было улучшение на активном лекарстве, а у 100 из 200 пациентов (50,0%) – на плацебо. Следует ли считать, что лекарство лучше, чем плацебо, или могла ли разница, которую мы наблюдали, возникнуть случайно? Мы можем проанализировать это, задав следующий вопрос: насколько частой будет разница в 21 пациента или более, если повторить это испытание много раз? Правда состоит в том, что лекарство не имеет никакого эффекта.

 

Таблица 3.1. Результаты рандомизированного исследования, сравнивавшего антидепрессант с плацебо

 

Это тот случай, когда статистика очень полезна. Статистический тест вычисляет значение P, которое показывает вероятность того, что мы будем наблюдать разницу в 21 пациента или больше, если лекарство не работает. В этом случае Р = 0,04. Медицинская литература полна значениями P, и традиция такова, что если значение P меньше 0,05, то мы говорим, что разница статистически достоверна, и верим, что разница, которую мы нашли, реальна. Р=0,04 означает, что мы наблюдали бы разницу в 21 пациента и более четыре раза из ста, если лекарство не работает, и мы повторили наше испытание много раз.

Если бы на два пациента меньшего чувствовали себя лучше на активном лекарстве, то есть 119, а не 121, то разница все равно была бы почти такой же, но при этом она не была бы статистически достоверной (Р = 0,07).

Этот пример иллюстрирует то, что весьма часто «доказательство» эффективности лечения зависит всего от нескольких пациентов. Это верно даже для случая, когда, как в этом примере, в исследование были рандомизированы 400 пациентов, а это довольно крупное исследование депрессии.

Как правило, не требуется предпринимать больших усилий, чтобы превратить недостоверный результат в достоверный. Иногда исследователи или компании переосмысливают или повторно анализируют данные, после того как получают значение P выше 0,05, до тех пор, пока не придут к значению Р ниже 0,05. Это они делают путем, например, вранья о том, что еще у нескольких пациентов на активном лекарстве было улучшение или еще у нескольких пациентов на плацебо не было улучшения или за счет исключения некоторых рандомизированных пациентов из анализа5.

Это нечестный подход к науке, но, как мы увидим в главах 4 и 8, нарушения в научной практике очень широко распространены.

Помимо такого мошенничества, недостаточное «ослепление» в исследованиях может также подвести нас к представлению, что неэффективные препараты эффективны. «Ослепление» важно не только когда пациенты оценивают свое состояние, но и когда их оценивают врачи. Депрессия имеет сложную шкалу, включающую множество субъективных элементов, и совершенно очевидно, что знание того, какое лечение получает пациент, может положительно влиять на оценку врачом эффективности этого лечения.

Это было убедительно продемонстрировано Хробьяртссоном и коллегами в 2012 году с помощью серии клинических испытаний при различных заболеваниях, в которых участвовали как «ослепленные», так и «не ослепленные» подопытные. Обзор 21 такого испытания, в которых в основном использовались субъективные результаты, показал, что эффект вмешательства был преувеличен в среднем на 36% при оценке его «не ослепленными» исследователями по сравнению с «ослепленными»6. Это очень большое смещение, учитывая, что заявленный эффект большинства лечебных вмешательств гораздо ниже, чем 36%.

Таким образом, двойное слепое исследование, в котором «ослепление» недостаточно эффективно, может преувеличивать эффект весьма существенно. Можем проверить это на нашем примере с антидепрессантами, допуская для простоты, что «ослепление» нарушается у всех пациентов. Для расчета соотношения шансов мы переставим числа так, чтобы низкое значение символизировало полезный положительный эффект, что вполне соответствует принятой договоренности (смотрите  таблицу 4.2). Соотношение шансов для достоверного эффекта составляет (79´100)/(121´100) = 0,65. Так как мы ожидаем, что этот эффект преувеличен на 36%, можно оценить, каков истинный эффект. Смещение в 36% означает, что отношение между смещенным и истинным результатом составляет 0,64. Таким образом, истинный результат рассчитываем так: 0,65/0,64, или 1,02. Так как соотношение шансов теперь около 1, это означает, что антидепрессант не сработал.

 

Таблица 3.2. Те же результаты, что в таблице 3.1, но переставленные

 

Этот пример был слишком упрощенным, поскольку «ослепление» редко нарушается для всех пациентов, но упражнение тем не менее отрезвляет. Даже если «ослепление» нарушается только по отношению к нескольким пациентам, этого может быть достаточно, чтобы сделать недостоверный результат достоверным. Хробьяртссон c коллегами отметили в своем обзоре, что 36-процентное преувеличение эффекта лечения, связанное с отсутствием «ослепления» оценщиков, было вызвано неправильным распределением результатов по медиане у 3% оцененных пациентов на каждое клиническое испытание (что соответствует 12 пациентам из общего числа, в данном случае – 400).

 

Требуется очень небольшое нарушение принципа «ослепления», чтобы превратить совершенно неэффективный препарат в якобы эффективный.

 

Невозможно переоценить важность этого открытия. Большинство лекарств имеют выраженные побочные эффекты, поэтому не может быть никаких сомнений, что «ослепление» нарушается у многих пациентов в большинстве плацебо-контролируемых исследований. Когда мы используем лекарства, чтобы спасти людей от смерти, нарушения «ослепления» не имеют значения, так как мы можем с уверенностью сказать, жив пациент или нет. Однако такие ситуации редки. В большинстве случаев лекарства используются для снижения симптомов или уменьшения риска осложнений при болезни, и результаты очень часто субъективны, например уровень депрессии или шизофрении, тревоги, слабоумия, боли, качества жизни, функциональных способностей (часто называемых повседневной активностью), тошноты, бессонницы, кашля и одышки. Даже решение о том, перенес ли пациент сердечный приступ, может быть довольно субъективным (смотрите  главу 4, стр. 86).

Рандомизированное клиническое испытание – наиболее надежный метод оценки эффектов лечения. Но мы слишком легко верим результатам этих экспериментов, если клиническое испытание было «слепым» и основной результат сопровождается достоверной величиной значения P.

Тревожнее всего, что все лекарства приносят вред, при этом многие из них вообще неэффективны. Поэтому мы добросовестно вредим огромному числу пациентов, поскольку рандомизированные исследования не всегда дают понять, какие из лекарств не работают.

На этом фоне легко понять, почему компании, которые показали, что их лекарство действует на определенную болезнь, в дальнейшем могут тестировать его при совершенно не связанных с этим заболеваниях и находить, что оно также работает и при них. Нарушение «ослепления» является основной причиной, почему гораздо легче изобретать новые заболевания, чем новые лекарства7, 8. Легко показать определенный эффект на простой или чуть более сложной шкале, которая, в довершение всего, может иметь малое клиническое значение, а дальше пусть маркетинговая машина делает остальное.

Однажды один из членов моего гольф-клуба, старше меня по возрасту, признался, что не уверен в эффективности своих таблеток от деменции. Он хотел знать, прекратить ли их принимать, и просил моего совета. Я редко даю советы пациентам, не являясь их врачом и специалистом в конкретной области и не имея представления об их анамнезе. Однако он также сказал, что его беспокоят побочные эффекты лекарства и высокая цена. Учитывая, что эффект лекарств от деменции совсем не впечатляет, а клинические испытания, спонсированные фармой, имели весьма субъективные результаты, а также помня о многих других смещениях в подобных испытаниях, я сделал исключение из правила. Сказал, что не советую больше принимать это лекарство. Правда, он был довольно дементным и вряд ли последовал моему совету, скорее всего, он скоро забыл об этом разговоре.

Невозможность стопроцентного «ослепления» должна сделать врачей гораздо более осторожными; они должны внимательно наблюдать, думать дважды, прежде чем назначать лекарства, четко прописывать в дневниках, какой именно результат хотят получить и когда, и, конечно, не забывать отменить препарат, если эффект не достигнут.

 

Осознать, что совсем немногим лекарства приносят пользу, поможет ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить, NNT – number needed to treat). Это величина, обратная разности рисков. Так, если мы считаем, что 60 процентам пациентов, получающих антидепрессант, и 50 процентам, получающим плацебо, станет лучше, – ЧБНЛ составит 1/(60% – 50%) = 10.

Это означает, что только одному из 10 пациентов, которых мы лечим антидепрессантом, он принесет пользу. Если принять, что любой возможный эффект плацебо настолько мал, что мы можем им пренебречь3, то более того, это означает, что для остальных девяти пациентов не имело никакого значения, получили они препарат или нет, кроме его побочных эффектов и стоимости. Даже если мы не примем результаты, которые показали, что плацебо в целом довольно неэффективны, все равно доказано, что очень немногие пациенты получают пользу от антидепрессанта. На самом деле все гораздо хуже, не только из-за отсутствия эффективного «ослепления», но и потому, что разница в 10% взята из клинических испытаний, проводимых промышленностью, которые были тщательно просчитаны и тестировали только тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью реагировали на лекарства (смотрите  главу 16, стр. 285)9. В реальной практике ЧБНЛ намного выше, чем 10.

Если же идет речь о профилактике, то ЧБНЛ становится значительно больше. Статины – очень популярный тип лекарств, так как они снижают уровень холестерина. Клиническое испытание 1994 года показало, что из 30 пациентов с очень высоким риском коронарного приступа, получавших симвастатин в течение 5 лет, помогал он только одному10. При этом в 1990-х, когда он был еще патентованным препаратом, симвастатин очень дорого стоил. Я проанализировал таблицу 1 в статье, которая описывала пациентов, включенных в исследование. Хотя 80% испытуемых уже перенесли сердечный приступ, только одна треть получала аспирин, хотя доказано, что аспирин буквально спасает жизни. Более того, четверть из них были курильщиками! Выходит, мы могли бы спасти много жизней очень дешево, напоминая врачам, что пациенты должны получать аспирин, а также что их нужно уговорить бросить курить. Доказано, что даже краткие беседы с врачом влияют на курильщиков11.

 

Статины до сих пор активно рекламируют здоровому населению, как промышленность, так и некоторые энтузиасты-врачи, но польза от них в качестве профилактики сердечно-сосудистых заболеваний крайне мала.

 

Когда данные восьми клинических испытаний были объединены в Кокрейновском обзоре, исследователи обнаружили, что статины уменьшали общую смертность на 16%12. Звучит эффектно, и это хороший пример того, как промышленность рекламирует хорошие результаты. Однако это ровным счетом ничего не говорит о пользе профилактики, так как мы не знаем уровень смертности среди тех, кто не принимал статины. Авторы сообщили, что 2,8% участников клинических испытаний умерли (обратите внимание, что я не называю здоровых людей пациентами, так как они ими не являются). Чего в этом обзоре не хватало, так это ЧБНЛ. Снижение на 16% от частоты 2,8% дает частоту 2,35%, и ЧБНЛ составляет 1/(2,8%–2,35%) = 222.

Чтобы понять, что означает этот результат, нужно тщательно прочитать весь обзор. Получается, что средний возраст участников составил 57 лет и, для начала, они были не совсем здоровы. Некоторые исследования включали только пациентов с диабетом, гипертонией или повышенным уровнем липидов, а некоторые в дополнение к этому – пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Более того, доля курильщиков колебалась от 10% до 44% в клинических испытаниях, которые приводили такие данные. Также необходимо знать, как долго принимать статины, чтобы они принесли пользу, поэтому большинство исследований длились несколько лет. Наконец, то, на что я всегда обращаю внимание: финансировались ли испытания фармацевтической промышленностью или шли за счет государственных средств? Ведь многие испытания фармы так никогда и не публикуются, если результаты неутешительны. Только одно из испытаний, представивших данные о смертности от всех причин, финансировалось государством. Мне представляется, и авторы обзора подтвердили это в обсуждениях, что снижение общей смертности на 16% сильно преувеличено. Например, проводилось большое финансированное государством клиническое испытание ALLHAT-LLT, которое не было включено в обзор, потому что более 10% пациентов имели сердечно-сосудистые заболевания. Это исследование не обнаружило никакого снижения смертности, а отношение риска составляло 0,99 (95%, доверительный интервал от 0,89 до 1,11, что означает, что мы на 95% уверены, что истинный эффект лежит где-то между 11-процентным снижением общей смертности и ее 11-процентным увеличением).

Авторы призвали с осторожностью примененять статины для первичной профилактики, аргументируя это тем, что некоторые клинические испытания были остановлены слишком рано, когда показанная польза была большой, и что во многих случаях налицо было выборочное представление результатов. Они также отметили, что многие испытания не сообщили о каких-либо побочных эффектах, хотя их не могло не быть. К сожалению, резюме этого обзора, которое и читают большинство людей, дает другое впечатление. В нем отмечено, что произошло снижение общей смертности и при этом не было четких доказательств какого-либо вреда, причиненного статинами, воздействия на качество жизни или повышения мышечной боли.

Эта информация ненадежна. Статины вызвают боль в мышцах и слабость, и я вновь приведу пример из гольф-клуба. Один из моих коллег, ученый-физик, признался мне, что ему нужно принимать статин всю оставшуюся жизнь, потому что у него был сердечный приступ. Это его серьезно беспокоило, поскольку боль в мышцах затрудняла ходьбу на расстояние в 18 лунок. Он также отметил, что все его знакомые, принимавшие статины, также страдали от мышечной боли или слабости, или от того и другого. Он почитал медицинскую литературу и недоумевал, почему всего несколько испытуемых сообщили о боли в мышцах. Тогда я рассказал, что занимаюсь медицинскими исследованиями, и он спросил, в чем причина такого огромного несоответствия между тем, что пациенты испытывали, и тем, что говорила литература. Я рассказал, как масштабно фармацевтическая промышленность манипулирует испытаниями, когда речь идет о вреде препаратов. Он совсем не удивился.

На самом деле опыт моего знакомого был более показательным, чем рандомизированные испытания. В 2012 году я нашел статью о влиянии статинов на энергию и усталость от физической нагрузки13. В ней говорилось, что, хотя многие обсервационные исследования ссылались на слабость и усталость от физической нагрузки при статинах, ни одно рандомизированное исследование не подняло этот вопрос. В статье сообщалось о результатах испытания, которое выявило, что 20% мужчин и 40% женщин испытывали ухудшение состояния, выражавшееся либо в слабости, либо в усталости при физической нагрузке. Я никогда не слышал, чтобы кто-либо из моих коллег-энтузиастов, выступавших за то, что большинство из нас, независимо от уровня холестерина, должны принимать статины всю оставшуюся жизнь, упоминал об этом. Все их аргументы заключаются в том, что статины работают и не имеют побочных эффектов.

 

Относительно легко решить фундаментальную проблему с нарушением «ослепления», используя так называемые «активные плацебо». Термин в некотором роде вводит в заблуждение, так как идея не в том, чтобы плацебо применялось в качестве активной субстанции, помогая против болезни, а в том, что оно даст аналогичные с лекарством побочные эффекты. В случае антидепрессантов испытания были проведены c плацебо, содержащим атропин, который вызывает сухость во рту, как и препарат. Как и ожидалось, эти испытания показали значительно меньшее различие между препаратом и плацебо, чем испытания, в которых не использовали «активное плацебо»14.

Смещение, связанное с недостаточным «ослеплением», усугубляется тем, что врачи и пациенты не всегда делают то, что от них ожидается. Психиатрам обычно платят по количеству пациентов, и они ленятся проходить по всем пунктам шкалы депрессии Гамильтона с каждым из них, так как на это уходит много времени. Поэтому они иногда ориентируются на общее впечатление, даже не спрашивая пациентов, а то и постфактум – по памяти9.

Некоторые пациенты участвуют в клинических испытаниях по депрессии, не будучи в депрессии, просто ради денег, в чем один здоровый испытуемый признался врачу15: «Я не в депрессии… испытания рекламируют и платят за них до 100 фунтов стерлингов в день. За 20 дней исследования я могу получить 2000 фунтов стерлингов. И так делаю не только я».

Испытания с атропином проводили давно, и теперь «активные плацебо» больше не используют. Причина этого ясна. Подавляющее большинство плацебо-контролируемых испытаний проводятся фармацевтическими компаниями, а им невыгодно доказывать, что лекарства не действуют. Я считаю, мы должны требовать использования активных плацебо и просто отказывать в одобрении лекарствам на основе испытаний с обычными плацебо, по крайней мере в тех областях, в которых ожидаемый эффект скромен и субъективен.

Порой компании идут еще дальше. Они отказываются предоставлять неактивное плацебо независимым исследователям16. Когда компания Novo Nordisk отказалась предоставить плацебо исследователю, у него не было выбора, кроме как провести исследование без плацебо. Когда результаты были опубликованы, их раскритиковали именно из-за отсутствия плацебо. Была и другая ситуация, когда компания Novo Nordisk потребовала, чтобы авторы отказались от идеи изучить, насколько лираглутид (victoza, виктоза – лекарство для лечения диабета) помогает снизить избыточный вес. Также компания требовала подкорректировать ту часть исследования, которая касалась влияния препарата на псориаз. Это, возможно, сыграло свою роль, когда Novo Nordisk ждала одобрения виктозы в качестве средства против избыточного веса. Если бы независимые исследователи обнаружили, что лекарство приносит больший вред, чем заявляла компания, репутация Novo Nordisk серьезно бы пострадала.

 

Фармацевтические компании всегда делают вид, что готовы к сотрудничеству, однако запрашивают за плацебо огромные суммы, хотя стоимость его производства близка к нулю. Компании знают, что академические исследователи не имеют большой финансовой поддержки государства. В одном таком случае крупнейшая фармацевтическая компания в мире оценила плацебо в 40 000 евро, и этого было достаточно, чтобы заблокировать во всех отношениях важное испытание.

Пожалуйста, задумайтесь над этим: врачи и пациенты помогают компаниям проводить испытаниях, а компании врачам и пациентам только препятствуют. Эта асимметрия аморальна, так же как аморально было со стороны империй эксплуатировать колонии. Мы должны ввести закон, чтобы компании предоставляли плацебо для независимых исследований по низкой цене, то есть по производственной стоимости, в качестве условия для пребывания препарата на рынке.

 

Фармацевтические компании могут прерывать важные исследования, которые угрожают их доходам, и другими способами. Ципрофлоксацин – антибиотик, который стимулирует сопротивляемость микроорганизмов. В 2000 году, когда ученый-бактериолог попросил у компании Bayer субстанцию чистого ципрофлоксацина для своих исследований по устойчивости к антибиотикам, ему предложили подписать документ о том, что он не будет публиковать результаты без письменного разрешения компании. Он сообщил в Европейскую комиссию, но ему ответили, что единственное, что они могут сделать, – это напомнить компании о «потенциальном общественном интересе к такому типу исследований»17. Опять-таки с этим нельзя мириться, необходимо сделать обязательным для компаний предоставление чистой субстанции лекарств для независимых исследований по себестоимости. Я слышал много историй о беспочвенных отказах предоставить или продать чистый образец субстанции лекарства.

 

Ссылки

 

1. Arroll B., Elley C.R., Fishman T., et al.  Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 3: CD007954.

2. Hróbjartsson A., Gøtzsche P.C.  Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 2001; 344: 1594–602.

3. Hróbjartsson A., Gøtzsche P.C.  Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 1: CD003974.

4. Blumenthal D.S., Burke R., Shapiro A.K.  The validity of ‘identical matching placebos’. Arch Gen Psychiatry. 1974; 31: 214–15.

5. Gøtzsche P.C.  Believability of relative risks and odds ratios in abstracts: cross-sectional study. BMJ. 2006; 333: 231–4.

6. Hróbjartsson A., Thomsen A.S., Emanuelsson F., et al.  Observer bias in randomised clinical trials with binary outcomes: systematic review of trials with both blinded and non-blinded outcome assessors. BMJ. 2012; 344: e1119.

7. Angell M.  The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

8. Moynihan R., Cassels A.  Selling Sickness: how the world’s biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. New York: Nation Books; 2005.

19. Healy D.  Let Them Eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.

10. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383–9.

11. Stead L.F., Bergson G., Lancaster T.  Physician advice for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2: CD000165.

12. Taylor F., Ward K., Moore T.H.M., et al.  Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 1: CD004816.

13. Golomb B.A., Evans M.A., Dimsdale J.E., et al.  Effects of statins on energy and fatigue with exertion: results from a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012; 172: 1180–2.

14. Moncrieff J., Wessely S., Hardy R.  Active placebos versus antidepressants for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 1: CD003012.

15. Boyd R.  A view from the man in the seat opposite. BMJ. 1998; 317: 410.

16. Villesen K., Rottbøll E.  [Drug industry blocks free research]. Information. 2012 Feb 3.

17. The tightening grip of big pharma. Lancet. 2001; 357: 1141.

 

 

4. Клинические испытания нарушают социальный договор с пациентами

 

Если клинические испытания станут коммерческим предприятием, в котором собственный интерес преобладает над общественным и жадность преобладает над наукой, то социальный договор, который позволяет проводить исследования на людях в обмен на успехи медицины, будет нарушен.

Джонатан Квик, ВОЗ, директор департамента основных лекарств и лекарственной политики1

 

Социальный договор между исследователями и пациентами был нарушен задолго до того, как директор департамента ВОЗ в 2002 году предупредил об этом.

 

Эпидемиолог Ян Ванденбрук объяснил, почему клинические испытания, спонсируемые фармацевтической промышленностью, это не научные исследования, а маркетинг2:

«Обычные клинические или эпидемиологические исследования повторяются разными учеными по нескольку раз – в различных условиях и с помощью разных инструментов. Они ищут смещения и недостатки, бесконечно споря, удалось их устранить или нет. Вот в чем суть открытой научной дискуссии и критической оценки, вот в чем единственная гарантия прогресса. Это невозможно в случае с фармацевтическими продуктами, потому что монополия фармы на исследования своих собственных препаратов влечет за собой бесконечные односторонние исследования, которые не могут быть подвергнуты сомнению в ходе тестов, проведенных другими сторонами. Более того, однобокость не очевидна из публичных отчетов, то есть опубликованных статей. Без возможности открытой дискуссии наука просто перестает существовать… Все данные, представленные лекарственным регуляторам, должны стать общественным достоянием, потому что эти данные отличаются от опубликованных в статьях. Еще лучше – учредить независимые фонды для проведения подобных исследований» .

 

Философ науки Карл Поппер пришел бы к тому же самому выводу3. В своей книге «Открытое общество и его враги» он описывает тоталитарное закрытое общество как жестко упорядоченное состояние, в котором свобода выражения мнений и обсуждения критически важных вопросов жестоко подавляется.

В большинстве случаев, когда я пытался опубликовать неприглядную правду о фармацевтической промышленности, мне приходилось иметь дело с юристами журналов. И даже после того, как я документально подтверждал, что все, что я говорю, правдиво и уже было доказано другими, часто встречался с тем, что важные фрагменты моих текстов удалены или что статья отклонена по единственной причине – страх судебного разбирательства. В том числе поэтому я написал эту книгу, поскольку обнаружил, что так у меня гораздо больше свободы.

Поппер счел бы фармацевтическую промышленность врагом открытого общества3. Наука подвергается риску фальсификации, и ее необходимо защищать от тех, кто пытается препятствовать научному осмыслению, например, в случаях, когда промышленность запугивает тех, кто обнаруживает вред от ее лекарств (смотрите  главу 18, стр. 350). Защита ложных гипотез различными методами, такими как незаявленные изменения результатов или плана анализа после того, как спонсор их увидел, или конструирование клинического испытания таким образом, чтобы его невозможно было опровергнуть, – все это ставит подобные гипотезы в один ряд с псевдонаукой3.

В сфере здравоохранения открытое демократическое общество превратилось в олигархию корпораций, единственный интерес которой –прибыль. При этом промышленность формирует общественное мнение и влияет на политику, в том числе политику регуляторных агентств. Правительствам не по силам регулировать промышленность, которая становится все более могущественной, и они не в состоянии защитить научную объективность и академическое любопытство от коммерческих сил.

В первой половине ХХ века лекарства очень плохо изучали, прежде чем допускать их на рынок. Тогда не было никаких требований к тому, что должны быть доказаны их терапевтический или профилактический эффекты. Наиболее важно было показать, что они не чрезмерно вредны, и даже это надлежащим образом не исследовали. В результате разразились лекарственные катастрофы, и многие опасные лекарства были изъяты с рынка после того, как от них пострадали или погибли множество людей.

Талидомидовая трагедия обозначила перелом в регулировании продаж лекарств. Талидомид, разработанный немецким производителем лекарств Grünenthal, продавался с широким спектром показаний, включая вызванную беременностью тошноту, хотя не был должным образом испытан на беременных животных4. Вскоре появились первые сообщения о детях, рожденных с очень редким отклонением – фокомелией, то есть отсутствием рук или ног. Эти сообщения были представлены в компанию Grünenthal. Компания их проигнорировала и ничего не предприняла, хотя случаи участились. Классический пример, когда прибыль дороже жизней пациентов. Не имело никакого значения, насколько серьезными были пороки развития у детей и сколько их было, пока компании удавалось сохранять это втайне.

Проницательный исследователь из FDA была обеспокоена эффектами этого препарата и отказалась его рекомендовать. Благодаря ей препарат так и не появился на рынке в США, но граждане страны не были полностью от него защищены, так как компания распространяла образцы этого лекарства по всей стране даже без утверждения. Талидомид был запрещен во всем мире в 1962 году, и эта история привела к тому, что стали в обязательном порядке проводиться эксперименты на животных, а также рандомизированные исследования новых препаратов. Эти требования оказали большое влияние на эффективность и безопасность лечения. Пациенты теперь могли быть более уверены в том, что лекарства, которые прописывает доктор, не принесут вреда. Тем не менее, огромное множество препаратов не были проверены должным образом и по-прежнему широко распространялись. Потребовались десятилетия, прежде чем большинство из этих лекарств исчезли, но некоторые из них все еще существуют, хотя мы не знаем, эффективны ли они и в чем заключается их вред.

Вооружившись новыми требованиями, FDA тем не менее не сделала фактически ничего, чтобы ограничить права фармацевтической промышленности. Администрация разработала новую категоризацию лекарств и потребовала от производителей мелким шрифтом указывать в рекламных буклетах следующее: «Управление по контролю качества пищевых продуктов и препаратов (FDA) установило, что этот продукт является «потенциально эффективным».

 

Несомненно, было бы честнее сказать, что старые продукты были неэффективными, чем пускать пыль в глаза общественности. Специалист в области лекарственной эпидемиологии Джерри Аворн пояснил, что это на самом деле означает5:

«На всей планете Земля не существует ни толики убедительных доказательств того, что это лекарство сколько-нибудь полезно для какой-либо известной цели человеку или животному, но производитель потребовал дополнительные несколько лет на его изучение, и у нас нет политической силы, чтобы изъять его с рынка, до тех пор пока этот невыносимо долгий процесс не исчерпает себя ».

 

Основной целью рандомизированных исследований является гарантия того, что бесполезные лекарства не появятся на рынке. Однако долгое время существовали проблемы с регуляторными требованиями, они есть и сейчас, спустя 50 лет. Все, что требуется для демонстрации эффективности лекарства, это показать, что в двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях имеется статистически значимый эффект. Как я доказал в предыдущей главе, часто этот результат можно получить, даже если лекарство на самом деле абсолютно неэффективно.

Фармацевтические компании создают впечатление, что они играют по правилам, якобы следуя принципам клинической практики и другим требованиям, предъявляемым к рандомизированным исследованиям. Например, процедуры рандомизации, «ослепления», мониторинг центров проведения клинических испытаний для обеспечения правильной информацией.

Однако существует множество способов манипулировать клиническими испытаниями, чтобы их результаты принесли выгоду торговым представителям. При этом совсем не важно, какие результаты показал бы честный подход к науке. Манипуляции встречаются настолько часто и они настолько серьезны, что один из моих коллег считает, что опубликованные статьи о результатах промышленных испытаний – ничто иное как реклама лекарств, и только. На это я сухо заметил, что клинические испытания, спонсируемые промышленностью, даже не отвечают требованиям Европейского союза к рекламе6:

«Никто не должен выпускать рекламу соответствующего лекарственного продукта, если только она не стимулирует его рациональное использование, представляя его объективно и без преувеличения его свойств».

Неудивительно, что фармацевтическая индустрия манипулирует результатами. Разница между честным и не столь честным анализом данных может стоить миллиарды евро на мировом рынке (смотрите  исследование CLASS в главе 13, стр. 248). Поэтому наивно ожидать, что промышленность будет проводить незаинтересованные исследования своих собственных продуктов с целью выяснить, лучше ли ее новое лекарство, чем плацебо или намного более дешевые альтернативы. Если бы у промышленности действительно были такие задачи, она бы сравнивала лекарства с «активным плацебо» и позволяла независимым исследователям проводить испытания.

«Лучшими» лекарствами оказываются те, данные по которым наиболее бессовестно смещены. Смещение часто начинается уже во время разработки плана клинического испытания, но независимые врачи, которые подвергают этот план критике, могут быть уволены или приобрести негативную репутацию среди других фармацевтических компаний как «не склонные сотрудничать»7.

Одна из лучших мер против смещенных результатов заключается в создании центрального комитета, который был бы «ослеплен» и независимо принимал решение, есть ли побочные эффекты у препарата или нет. Однако если такой комитет питается смещенной и выборочной информацией от спонсора, он в конечном итоге начнет ставить штамп качества на лживые клинические испытания. Именно это, кажется, и произошло в случае с тремя крупнейшими испытаниями сердечно-сосудистых лекарств, результаты которых были опубликованы в журнале, лояльном фарме, – «Медицинском журнале Новой Англии» 8–10.

Независимые исследователи сравнили число сердечно-сосудистых происшествий, о которых сообщал в публикациях центральный комитет, с числом, представленным в FDA по тем же клиническим испытаниям11. Оказалось, что была опубликована ложь, представлявшая лекарства от спонсоров в лучшем свете по сравнению с контролем во всех трех случаях.

Названия лекарств, испытаний и спонсоров были следующими: прасугрель (prasugrel, испытание TRITON компании Daiichi Sankyo и Eli Lilly)8, розиглитазон (rosiglitazone, испытание RECORD компании GlaxoSmithKline)9 и тикагрелор (ticagrelor, испытание PLATO компании AstraZeneca)10. По сравнению со сведениями FDA из индивидуальных центров клинических испытаний, комитет более чем вдвое увеличил разницу в эффективности между лекарствами спонсоров и компараторами в испытаниях TRITON и PLATO (от 72 до 145 и от 44 до 89 сердечных приступов соответственно), в то время как в испытании RECORD число сердечных приступов снизилось с 24 до 8, что было также в пользу спонсора11.

Эти различия очень показательны. Вероятность, что такая большая разница в клиническом испытании PLATO произошла случайно, равна одному к пяти триллионам11, то есть подобное случается один раз в 20 миллиардов лет, а это дольше, чем все время существования Вселенной. К концу исследования TRITON определение сердечного приступа было сильно размыто, в результате чего частота сердечных приступов поднялась до 10% в группе контрольного лекарства, что также очень подозрительно. Наконец, ученый FDA доказал, что решение центрального комитета относительно испытания RECORD также было фальсифицировано (смотрите  главу 15, стр. 264).

В не столь далеком прошлом ситуация была лучше. Независимые клинические исследователи были ключевыми игроками в области дизайна исследований, набора пациентов и интерпретации полученных данных12. Двадцать пять лет назад я руководил Северным координационным офисом клинических испытаний по СПИДу, и после того как мы провели испытание, спонсированное Северным медицинским исследовательским советом13, начались переговоры с фармацевтической компанией о проведении клинического испытания с ее продуктом и ее спонсорством. Во время встречи представителей компании и академических исследователей со всего мира я предложил внести изменение в протокол испытания. Оно было в интересах пациентов, так как затрагивало негативный аспект – влияние препаратов на качество жизни. К моему большому удивлению, один австралийский профессор заметил, что это предложение не в интересах компании. Я был настолько обескуражен, что независимый исследователь, набиравший пациентов, так себя ведет, что до сих пор помню его имя: Дэвид Купер. Во время кофе-брейка я обсудил это с несколькими коллегами, которые были, как и я, потрясены и возмущены. Один из них пытался угадать, сколько денег Купер получил от компании «за консультации».

В конце концов мы решили провести другое крупное клиническое испытание по СПИДу, только в странах Северной Европы, финансируемое компанией Bristol-Myers Squibb, которая уважала нашу академическую свободу и неподкупность. Мы все сделали сами. Написали протокол, провели мониторинг, проанализировали результаты и написали статью для публикации. После этого я посетил штаб-квартиру компании в Коннектикуте и рассказал им о наших результатах14. Компания ни разу не вмешалась в то, что мы делали. Это был редкий пример идеального сотрудничества с фармацевтической компанией.

Сегодня академические исследователи практически не вносят вклада в дизайн клинических испытаний, не имеют доступа к необработанным результатам и ограниченно участвуют в интерпретации данных12. Поговорка, обычно приписываемая Иосифу Сталину, гласит: «Те, кто голосует, ничего не решают, а те, кто подсчитывает голоса, решают все». Фармацевтическая промышленность в маркетинговых целях загнала клинические испытания в угол, тем самым делая из исследований посмещище, неправильно используя мощный инструмент и совершая предательство по отношению к пациентам, которые согласились принять участие в испытаниях12.

Мы изучили проблему отсутствия академической свободы и честного научного анализа. В 1994–1995 годах комитеты по этике научных исследований в Копенгагене одобрили 44 спонсированных промышленностью клинических испытания, которые впоследствии были проведены, а результаты – опубликованы. В 22 из 44 протоколов испытаний было совершенно четко заявлено, что результаты являются собственностью спонсора или что необходимо письменное утверждение их спонсором, или и то, и другое15. Ни один из 44 отчетов об испытаниях не упоминал о том, что в них участвовали исследователи, добровольно согласившиеся не публиковать информацию, невыгодную спонсорам.

Когда мы представили результаты в «Журнал Американской медицинской ассоциации» , нас встретили обычной отговоркой о том, что это старые испытания, а теперь дела обстоят гораздо лучше. Поэтому с согласия редактора журнала мы сделали новую выборку протоколов клинических испытаний, начиная с 2004 года, то есть для исследований, которые еще продолжались. Практика фармацевтической промышленности не улучшилась. Она стала хуже. Среди 44 протоколов были 27, в которых заявлялось о праве собственности спонсора на данные или о контроле публикации результатов, что похоже на выборку 1994–1995 годов, но при этом теперь промышленность пыталась скрывать то, что она делает. В 13 из новых протоколов упоминались отдельные соглашения с исследователями относительно публикации материалов. Ни одно из этих секретных соглашений не было доступно в каких-либо документах, предоставленных комитетам по этике научных исследований.

 

Результаты опроса 2005 года были особенно шокирующими. 80% медицинских школ подписывали соглашение на проведение многоцентрового клинического испытания, которое передавало право собственности на данные спонсору, а 50% медицинских школ позволяли спонсорам описывать результаты испытания для публикации, оставляя исследователям лишь возможность предлагать изменения 18 . Вопрос о праве собственности на данные результатов был тяжелым: 25% респондентов ответили, что вести переговоры на эту тему очень трудно.

 

По причинам конфиденциальности нам разрешили посмотреть только те страницы в новых протоколах, которые касались права на публикацию. По старым протоколам у нас был доступ ко всему, и было ясно, что спонсоры держат испытания под жестким контролем. В 16 протоколах говорилось, что спонсор имеет доступ к накапливающимся данным, например, посредством промежуточных анализов, и участвует в работе комитетов по мониторингу данных и безопасности. Такой уровень доступа спонсора упоминался только в одной статье по результатам клинического испытания. Еще 16 протоколов оговаривали, что спонсор имеет право остановить клиническое испытание в любое время по любой причине; это не было отражено ни в одной из публикаций результатов. Таким образом, спонсор держал потенциальный контроль над испытаниями в 32 (73%) из исследований. Когда спонсор может неоднократно заглядывать в данные по мере их накопления, существует риск, что клиническое испытание будет остановлено тогда, когда это выгодно спонсору. Испытания, которые останавливались рано, преувеличивали эффект на 39% по сравнению с аналогичными испытаниями, которые не были так рано остановлены16.

Ни в одном из протоколов или публикаций не говорилось о том, что исследователи имели доступ ко всем данным, полученным в клиническом испытании, или несли полную ответственность за решение представить материал для публикации без одобрения со стороны спонсора.

Все эти находки настораживают. Среди протоколов, которые мы рассмотрели, упоминалось, что спонсор имел возможность предотвратить публикацию результатов в половине испытаний и прибегал к практическим или юридических уловкам для препятствия публикации в большинстве других. Опросы, проведенные в медицинских школах США17, 18, показали, что по заказу промышленности они часто занимаются исследованиями, в ходе которых не придерживаются строгих правил относительно дизайна исследования, доступа к данным и права на публикацию19.

Даже после  подписания контракта 82% медицинских школ испытывали сложности еще в течение 5 лет, а в одном случае спонсор отказался платить, потому что ему не понравились результаты!

Исследователи не могли изучить документы на проведение клинических испытаний напрямую, потому что спонсоры, как правило, требовали, чтобы учреждения обращались с ними как с конфиденциальными бумагами. Вполне вероятно, что проблема была недооценена, поскольку неудобно признаваться в записываемом телефонном интервью, что ваше учреждение использует весьма сомнительные практики. Тем не менее 69% администраторов медицинских школ указали, что конкуренция за исследовательские фонды давила на них, ставя под угрозу условия договора.

Это исследование показывает, что академические клинические испытания в США почти полностью коррумпированы промышленностью. Компании торгуют с различными научными центрами и выбирают те из них, в которых реже всего задают неудобные вопросы. Ассоциация американских медицинских колледжей провела переговоры с официальными представителями фармацевтических компаний на предмет возможности разработать стандартизированные условия контракта. Но обсуждения не получилось: руководители фармацевтических компаний уперлись рогом и уклонились от сотрудничества19.

Вот пример последствий коррупции. В 2003 году FDA пересматривала имевшиеся неопубликованные данные исследований селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) среди детей и подростков, чтобы выяснить, повышают ли эти лекарства риск самоубийств. Ученые из медицинских школ, опубликовавшие положительные результаты исследований препаратов, стали беспокоиться и в январе 2004 года опубликовали доклад, защищавший препарат и оспаривавший свидетельства того, что он толкает к суициду. Однако впоследствии FDA определила, что такой риск существует (смотрите  главу 17, стр. 322). Академические исследователи связались с компаниями, чтобы получить доступ к их закрытым данным, но многие компании отказались их выдать. Это решение не могло быть оспорено, поскольку медицинские школы, соглашаясь проводить испытания, подписали договор с фармой о конфиденциальности данных19.

 

В соответствии с принципами добровольности организации «Фармацевтические исследователи и производители Америки» спонсоры являются владельцами базы данных исследования и по своему усмотрению определяют, кто будет иметь к ней доступ. Спонсоры же предоставляют резюме по результатам исследования в распоряжение исследователей. Кроме того, любые исследователи, принимавшие участие в многоцентровом клиническом испытании, должны иметь возможность рассмотреть соответствующие статистические таблицы, рисунки и отчеты по всему исследованию на территории спонсора или в другом месте по взаимной договоренности20.

 

Не пугает ли вас, что единственными в мире людьми, которые видели весь объем данных о клинических испытаниях, являются сотрудники компании? Меня пугает.

Если, несмотря на все меры предосторожности, происходит стихийное бедствие, и результаты показывают, что препарат конкурента лучше, самый простой выход из положения – похоронить клиническое испытание. Однажды один работник фармацевтической промышленности рассказал мне, что в таких ситуациях исследователям сообщают, что, к сожалению, компания напутала с рандомизацией и невозможно сказать, какой из пациентов получил какой из двух препаратов от рака, сравниваемых в испытании. Это ставит точку в любой дискуссии о публикации еще до ее начала.

Ситуация существенно ухудшилась. В 1980 году 32% биомедицинских исследований в США финансировались промышленностью, а в 2000 году – 62%21. В настоящее время большинство исследований также спонсируются промышленностью, как в ЕС, так и в Штатах18, 22. Однако доля проектов фармы, которые курируют академические медицинские центры, резко уменьшилась – с 63% в 1994 году до 26% в 2004-м20. Теперь это в основном частные компании, так называемые контрактные исследовательские организации (КИО), которые проводят клинические испытания, и некоторые из них также работают над маркетингом и рекламой препаратов. Вот еще одно доказательство того, что клинические испытания фармацевтической промышленности – это маркетинговые уловки.

Для того чтобы конкурировать с КИО, академические медицинские центры создали офисы для клинических испытаний и открыто «бегают» за промышленностью, предлагая услуги своих сотрудников и быстрый доступ к пациентам23. Таким образом, вместо того чтобы бороться с коррупцией во имя академической целостности и честности, академики участвуют в неэтичной гонке за деньгами, из-за чего все ниже вероятность того, что общественность когда-либо увидит полные данные клинических испытаний.

Врачи признали, что больше не являются партнерами в проведении клинических исследований, а лишь поставляют компаниям пациентов в обмен на публикации и различные блага, и прежде всего финансовую поддержку, которая может быть использована для других исследований в клинике или же для частных нужд врача. Специалисты могут получить целых 42 000 долларов за каждого пациента в испытании, что Департамент здравоохранения и социальных служб проанализировал в докладе с говорящим названием: «Найм человеческих субъектов: давление в клинических исследованиях, спонсируемых промышленностью» 24. Когда на карту поставлены такие большие суммы, с трудом верится, что пациентов никогда не принуждали к участию в испытаниях.

Когда я начал работать в фармацевтической промышленности в 1975 году, среди работников промышленности еще сохранялось уважение к врачам и имелись ограничения в отношении того, что могло сойти с рук. Исследователям предоставлялась разумная степень академической свободы, и престижнее было работать в отделе клинических испытаний, чем в отделе маркетинга.

К 1980 году все изменилось. Маркетологи становились все громче и агрессивнее, как внутри промышленности, так и по отношению к врачам, а клинические испытания были интегрированы в маркетинг. Бизнес-менеджеры и продавцы со слабым пониманием науки и медицины, а то и вообще без него, иногда с опытом продаж холодильников или автомобилей или после службы в армии в низком ранге взяли под контроль не только клинические, но и фундаментальные исследования, что имело катастрофические последствия. Один работник фармы объяснил, как полезные лекарства, такие как ацикловир от герпеса, зидовудин для лечения СПИДа и циметидин против язвы желудка, едва добрались до рынка, потому что менеджеры не видели в них необходимости25. Сформировалась жесткая бюрократическая корпоративная культура, включающая множество этапов, блок-схем и «древ решений», которая не имеет ничего общего с культурой ученых. «Эпидемия» лекарств-бестселлеров сместила фокус с инноваций на препараты-клоны.

В своей автобиографии великий патриарх шведской медицины кардиолог Ларс Верке рассказывает похожую историю. Верке много лет успешно проработал в компании Astra и стал руководителем фармацевтического подразделения, но компания постепенно деградировала, и вскоре пост генерального директора занял продавец, который стал педалировать выпуск лекарств от кашля и других бесполезных продуктов вместо работы над лекарствами против инфарктов и инсультов, сохраняющими множество жизней26. Когда Верке несколько раз заметил, что предложения, выдвинутые генеральным директором, который практически ничего не знал о медицинских исследованиях, основаны на ошибочных предположениях, его исключили из совета директоров. Ведь споры на основании научных фактов – это трудно и долго. Важно было продать идею и заручиться сторонниками. В академическом мире можно было бы обсуждать и аргументировать свои предпочтения, даже если это включало критику взглядов других участников – что часто и происходит, – однако подобное немыслимо в совете директоров Astra, где решения принимались до начала заседаний. Возражения не приветствовались, даже когда факты и решения были явно ошибочны. Сохранить лицо – вот что было важно.

Я давно знаю Верке: он принял приглашение стать членом консультативного совета Северного Кокрейновского центра, который я основал в 1993 году. Поэтому читать об этих событиях его жизни очень тяжело. В прошлом несколько фармацевтических компаний были основаны усилиями дальновидных и честных ученых, которые искренне хотели помочь пациентам. Например, Джордж Мерк в своем выступлении 1950 года говорил, что компания Merck никогда не забудет, что медицина существует для людей, а не для денег.

Наука оказалась в тени маркетинга, а профессора в конечном счете стали промоутерами фармацевтических компаний. При этом многим ученым внутри промышленности претит сам процесс27, но они ничего не могут поделать. Добросовестность исчезла навсегда, а жадность стала главным стимулом. Прибыль на единицу проданной продукции в фарме всегда была намного выше, чем в других отраслях, например в 1960 году она составляла 11% по сравнению с 6% во всех компаниях Fortune 500, включающих ее же28. Но в 1980-х, когда маркетологи взяли верх, прибыли фарминдустрии взлетели и к 2011 году составили 19%! В 2002 году общая прибыль 10 фармацевтических компаний, входящих в Fortune 500, превысила прибыли всех остальных 490 компаний, вместе взятых29.

Рынок лекарств настолько прибылен, что отделы продаж в США только с 1996 по 2001 год в два раза увеличили численность своих торговых представителей. В статье с красноречивым названием «Дилеры лекарств»  подсчитано, что средний возврат с каждого доллара в фарме составляет 10 долларов!30

Рандомизированные испытания были придуманы для того, чтобы защитить нас от многих бесполезных лекарств на рынке, но, как ни странно, их взяла на вооружение большая фарма, которая теперь использует их для получения одобрения лекарств, не приносящих никакой пользы и при этом весьма вредных.

Марсия Энджелл, бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии» , в 2010 году призналась: «Теперь невозможно верить большей части опубликованных клинических исследований или полагаться на врачей и авторитетные руководства. Мне неприятно это говорить, но именно к такому выводу я пришла за два десятилетия работы в качестве редактора» 31.

Курт Фюрберг, опытный клинический исследователь, сетовал на отсутствие академической свободы в сотрудничестве с фармацевтической промышленностью: «Компании ведут жесткую игру, а многие исследователи не могут ответить им тем же. Вы отправляете статью в компанию для комментариев, и в этом опасность. Согласитесь ли вы с теми изменениями, которые внесет компания? Будете ли вы постепенно сдавать позиции, чтобы в конце концов капитулировать? Сложная ситуация для тех, кому нужны деньги на важные исследования» 32.

 

Наиболее красноречивое описание для системы, нарушившей социальный договор с пациентами, согласившимися участвовать в испытаниях во имя науки, а не для увеличения прибылей конкретной компании, было дано заместителем главного редактора «Журнала Американской медицинской ассоциации»  Драммондом Ренни33:

«ЧТО ТАКОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ? Процесс одобрения начинается с доказательств, почерпнутых из клинических испытаний. Может быть, полезно сравнить клинические испытания, с которыми знакомы исследователи, с судебными разбирательствами[2], которые доходят до судов. Мне кажется важным, что судебный процесс сохраняет свою силу и уважение общества, потому что различные его участники – судья, присяжные, адвокаты, свидетели и полиция – независимы друг от друга.

В клинических испытаниях все по-другому. Слишком многое зависит от спонсора или производителя препарата – в их интересах сделать всех участников зависимыми и содействовать как можно большему числу конфликтов. Перед процессом одобрения спонсор организует клиническое испытание – выбираются препарат, доза и способ введения компаратора (или плацебо). Поскольку клиническое испытание разработано для получения выгодного компании результата, неудивительно, что препарат сравнения часто используется в неправильной дозе или вводится неправильным методом. Спонсор платит тем, кто собирает доказательства, – врачам и медсестрам, так что неудивительно, что они влияют на результаты дюжиной способов. Все результаты стекаются к спонсору, который анализирует доказательства, выбрасывает то, что неудобно, и держит все в секрете – даже от врачей-исследователей. Производитель преподносит FDA кусочки доказательств и платит ей (= судьям), чтобы держать это в секрете. Экспертные группы (= присяжные), которым обычно спонсоры оплачивают «консультационные услуги», принимают решение об утверждении, часто при поддержке проплаченных организаций пациентов, которые заполняют «зал суда» (этот трюк называется «астротурфинг»). Если клиническое испытание в этих условиях показывает, что лекарство работает, спонсоры платят субподрядчикам за фальсификацию результатов исследования и быстрое их распространение. Также они платят «выдающимся» ученым за право включить их в список «авторов», чтобы придать исследованию видимость достоверности, и часто публикуют выводы в журналах, существование которых зависит от спонсоров. Если препарат оказывается бесполезным или вредным, клиническое испытание будет похоронено, и всем напомнят об их соглашениях о конфиденциальности. Если же испытание организовано иным образом, спонсор откажется его поддерживать. Но даже если оно организовано в соответствии с пожеланиями спонсора, он может внезапно все прекратить, оставив пациентов и врачей в подвешенном состоянии.

Короче говоря, у нас есть система, где обвиняемый, адвокаты, полиция, судья, присяжные и даже судебные репортеры, – все вынуждены прийти к единственному выводу: о том, что новый препарат полезен».

 

Врачи прекрасно знают, что означают «достоверные промышленные испытания». Когда врачам представляли тезисы плана испытаний, они подходили к нему менее строго, если оно финансировалось промышленностью, но при этом более неохотно выписывали лекарства, одобренные в ходе таких испытаний, чем лекарства, изученые Национальными институтами здоровья (NIH)34.

Это исследование было опубликовано в «Медицинском журнале Новой Англии» , редактор которого Джеффри Дражен раскритиковал его в своей статье. Он поставил вопрос о том, оправдано ли такое предубеждение, и утверждал, что «несколько примеров неправильного использования публикаций промышленностью, включая искажение дизайна или результатов клинических испытаний, было непомерно раздуто в СМИ»35.

Более того, он отметил, что NIH-спонсируемые исследователи также имеют стимулы, такие как академическое признание, пытаясь намекнуть, что они тоже фальсифицируют результаты. Аргументация Дражена, как и самой промышленности и других ее апологетов, не выдерживает никакой критики. Пресса не  виновата; у нас нет  даже нескольких примеров искажений, помимо научной литературы, которая часто находится под влиянием промышленности. А академические мотивы не  являются столь же сильными факторами, как экономические.

Что действительно демонстрируют аргументы Дражена, так это распространенный конфликт интересов в среде влиятельных медицинских журналов, о чем я буду говорить в следующей главе.

Вот пример. Систематический обзор показал, что анализ по подгруппам в клинических испытаниях более распространен в журналах с высоким импакт-фактором и в испытаниях без статистически значимых для первичного исхода результатов. Финансируемые промышленностью исследования в два раза чаще сообщали результаты анализа по подгруппам по сравнению с испытаниями, не финансируемыми ею, и в два раза чаще не имели предварительной гипотезы о подгруппах36. Это очень  плохо. Нельзя проводить анализ по подгруппам, когда основной анализ не показал статистически значимого результата. Манипуляция данными до тех пор, пока некоторые из них не покажутся достоверными, называется «массажем» данных или «рыболовной экспедицией». Если ловить рыбу достаточно долго, можно что-то поймать, даже старый ботинок.

У Дражена проскальзывает одна мысль: академики могут  быть (но обычно не бывают) такими же несговорчивыми, как фармацевтическая промышленность. Несмотря на закон о свободе информации и заявления NIH, что совместное использование данных имеет большое значение для будущего здоровья людей, никто, кажется, так и не получил доступ к данным NIH-финансируемых испытаний37. Когда исследование показало, что у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) мозга меньше, чем у остальных, и критики подозревали, что это следствие лекарств, в доступе к данным было отказано.

Примером «рыболовной экспедиции» стало исследование NIH 1990 года с высокими дозами стероидов у 487 пациентов с повреждением спинного мозга38. Данные, опубликованные в абстракте «Медицинского журнала Новой Англии» , были взяты у некого числа рандомизированных участников испытания, и было описано влияние на неврологическое состояние пациентов, получавших препарат в течение 8 часов после травмы. Звучит подозрительно, так как критерий включения состоял в том, что пациенты должны получать лечение в течение 12 часов. Так зачем создавать дополнительное произвольное отсечение времени? Оказалось, что если проанализировать всех пациентов, никаких существенных эффектов не было. Исследователям, предъявившим претензии, было отказано в доступе к данным, и один из них рассказал журналисту, что перестал сотрудничать с главным автором, потому что он «всегда пытался выискать что-то, чего я не видел»37.

Четырнадцать лет спустя масштабное испытание стероидов под названием CRASH, включавшее 10 000 человек с серьезными мозговыми травмами, было опубликовано в журнале «Ланцет». Оно показало, что стероиды очень вредны. На каждые 31 пациентов, получавших стероиды, а не плацебо, приходилась одна дополнительная смерть39. Тысячи пациентов с травмами спинного или головного мозга умерли, потому что им давали стероиды, и виновата во многих из этих смертей «рыболовная экспедиция» в «Медицинском журнале Новой Англии» 40. Бесчестность в науке может убить множество людей, что регулярно и происходит.

Социальный договор с пациентами, добровольно участвующими в клинических испытаниях, нарушен. Это факт.

 

В настоящее время клинические испытания в Европе и Северной Америке проводят рекламные фирмы41, и это, пожалуй, ярчайший признак того, что компании не отделяют маркетинг от исследований. Поэтому форма согласия пациентов на промышленные испытания должна заявлять что-то вроде этого:

«Я согласен участвовать в этом клиническом испытании, которое, скорее всего, не имеет никакой научной ценности, но будет полезно для компании в рекламе препарата. Я также понимаю, что если результаты разочаруют компанию, ими могут манипулировать и исказить до такой степени, чтобы они были выгодны. И если и это также не удастся, то результаты могут быть похоронены, чтобы никто за пределами компании их не увидел. Наконец, я понимаю и принимаю, что если будет доказано, что препарат приносит слишком много вреда, то либо они вообще не будут опубликованы, либо вред будет называться как-то по-другому, чтобы не вызывать у пациентов подозрений, которые снизят продажи».

 

 

Ссылки

 

1. Boseley S.  Scandal of scientists who take money for papers ghostwritten by drug companies.The Guardian. 2002 Feb 7.

2. Vandenbroucke J.P.  Without new rules for industry-sponsored research, science will cease to exist. BMJ. 2005 Dec 14.

3. McHenry L.  Biomedical research and corporate interests: a question of academic freedom. Mens Sana Monographs. 2008 Jan 1.

4. Brynner R., Stephens T.  Dark Remedy: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. New York: Perseus Publishing; 2001.

15. Avorn J.  Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage ooks; 2005.

6. Medawar C., Hardon A.  Medicines out of Control? Antidepressants and the conspiracy of goodwill. Netherlands: Aksant Academic Publishers; 2004.

7. Kassirer J.P.  On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

8. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., et al.  Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357: 2001–15.

9. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H., et al.  Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis. N Engl J Med. 2007; 357: 28–38.

10. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al.  Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361: 1045–57.

11. Serebruany V.L., Atar D.  Viewpoint: Central adjudication of myocardial infarction in outcomedriven clinical trials – common patterns in TRITON, RECORD, and PLATO? Thromb Haemost. 2012; 108: 412–14.

12. Davidoff F., DeAngelis C.D., Drazen J.M., et al.  Sponsorship, authorship, and accountability. JAMA. 2001; 286: 1232–4.

13. Nordic Medical Research Councils’ HIV Therapy Group. Double-blind dose-response study of zidovudine in AIDS and advanced HIV infection. BMJ. 1992; 304: 13–17.

14. Gerstoft J., Melander H., Bruun J.N., et al.  Alternating treatment with didanosine and zidovudine versus either drug alone for the treatment of advanced HIV infection: the ALTER study. Scand J Infect Dis. 1997; 29: 121–8.

15. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al.  Constraints on publication rights in industry initiated clinical trials. JAMA. 2006; 295: 1645–6.

16. Bassler D., Briel M., Montori V.M., et al.  Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. 2010; 303:1180–7.

17. Schulman K.A., Seils D.M., Timbie J.W., et al.  A national survey of provisions in clinical-trial agreements between medical schools and industry sponsors. N Engl J Med. 2002; 347: 1335–41.

18. Mello M.M., Clarridge B.R., Studdert D.M.  Academic medical centers standards for clinical-trial agreements with industry. N Engl J Med. 2005; 352: 2202–10.

19. Meier B.  Contracts keep drug research out of reach. New York Times. 2004 Nov 29.

20. Steinbrook R.  Gag clauses in clinical-trial agreements. N Engl J Med. 2005; 352: 2160–2.

21. Bekelman J.E., Li Y., Gross C.P.  Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review. JAMA. 2003; 289: 454–65.

22. Statistics from the EudraCT database. EMEA/363785/2005.

23. Relman A.S., Angell M.  America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

24. Department of Health and Human Services, Office of Inspector General. Recruiting Human Subjects: pressures in industry-sponsored clinical research. June 2000, OEI-01-97-00195 (accessed 18 February 2008).

25. Cuatrecasas P.  Drug discovery in jeopardy. J Clin Invest. 2006; 116: 2837–42.

26. Werkö L.  [It is always about the life] [Swedish]. Helsingborg: AB Boktryck; 2000.

27. Boseley S.  Junket time in Munich for the medical profession – and it’s all on the drug fi rms. The Guardian. 2004 Oct 5.

28. Gagnon M.-A.  The Nature of Capital in the Knowledge-Based Economy: the case of the global pharmaceutical industry [dissertation]. Toronto: York University; May 2009.

29. Angell M.  The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

30. Elliott C.  The drug pushers. The Atlantic Monthly. 2006 April.

31. Marcovitch H.  Editors, publishers, impact factors, and reprint income. PLoS Med. 2010; 7: e1000355.

32. Bodenheimer T.  Uneasy alliance – clinical investigators and the pharmaceutical industry. N Engl J Med. 2000; 342: 1539–44.

33. Rennie D . When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.

34. Kesselheim A.S., Robertson C.T., Myers J.A., et al.  A randomized study of how physicians interpret research funding disclosures. N Engl J Med. 2012; 367: 1119–27.

35. Drazen J.M.  Believe the data. N Engl J Med. 2012; 367: 1152–3.

36. Sun X., Briel M., Busse J.W., et al.  The infl uence of study characteristics on reporting of subgroup analyses in randomised controlled trials: systematic review. BMJ. 2011; 342: d1569.

37. Lenzer J.  NIH secrets. The New Republic. 2006 Oct 10.

38. Bracken M.B., Shepard M.J., Collins W.F., et al.  A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury. Results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study. N Engl J Med. 1990; 322: 1405–11.

39. Roberts I., Yates D., Sandercock P., et al.  Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10 008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364: 1321–8.

40. Lenzer J., Brownlee S.  An untold story? BMJ. 2008; 336: 532–4.

41. Mintzberg H.  Patent nonsense: evidence tells of an industry out of social control. CMAJ. 2006; 175: 374.

 

 

5. Конфликт интересов в медицинских журналах

 

В так называемое время ответственности редакторы по-прежнему остаются безответственными, как короли.

Все медицинские журналы в той или иной степени коррумпированы, потому что их владельцы зарабатывают деньги, ограничивая доступ к важным исследованиям, большинство из которых финансируется государством.

Ричард Смит, бывший главный редактор «Британского медицинского журнала»1, 2

 

Конфликт интересов обычно определяется как «ряд условий, в которых профессиональные суждения по ключевым вопросам первого порядка (таким как благополучие пациента или обоснованность исследования) имеют тенденцию находиться под пагубным влиянием вопросов второго порядка (таких как финансирование)»3.

Международный комитет редакторов медицинских журналов заявил, что «исследователи не должны заключать соглашения, которые препятствуют их доступу к данным и влияют на их независимую оценку, подготовку рукописи и ее публикацию» и что «редакторы могут принять решение не рассматривать статью, если спонсор контролирует право авторов на публикацию»4. Однако несмотря на эти популистские заявления, наши журналы, тем не менее, поощряют почти полное отсутствие академической свободы в промышленных испытаниях.

В самых престижных журналах происходит серьезнейший конфликт интересов в случаях с клиническими испытаниями, проводимыми фармой, так как они боятся потерять крупного спонсора, если всегда будут непредвзятыми. Бывший редактор «Британского медицинского журнала»  Ричард Смит опубликовал статью с откровенным названием «Медицинские журналы как маркетинговый инструмент фармацевтических компаний»5 и пояснил, что когда подобная статья готовится к выходу, компании иногда звонят и говорят, что выкупят все оттиски в случае, если она выйдет в печать2.

Редактор может столкнуться с очень жестким выбором: опубликовать клиническое испытание, которое принесет компании 100 000 долларов прибыли, или быть уволенным в конце года5. Смит предложил решение проблемы конфликта интересов: журналы должны прекратить публиковать клинические испытания; вместо этого протоколы испытаний, их результаты и полный набор данных должны быть доступны на сайтах регуляторов6. Журналы перестали бы зависеть от компаний и вместо публикации клинических испытаний сосредоточились бы на их критической оценке.

Реклама также создает конфликт интересов. Когда в 2003 году «Британский медицинский журнал»  посвятил целый выпуск проблеме конфликта интересов и на обложку поместил врачей, одетых в костюмы свиней, жирующих на банкете, и торговых представителей, представленных ящерицами, фарма пригрозила, что отзовет 75 000 фунтов стерлингов, выплаченных журналам за рекламу2. Журнал «Анналы внутренней медицины»  потерял примерно 1–1,5 миллиона долларов доходов после того, как опубликовал исследование, в котором критиковалась реклама препаратов7, 8.

Решение этой проблемы простое: откажитесь от неэтичной рекламы лекарств, которые приносят вред пациентам (смотрите  главу 8, стр. 139). И пусть загнутся те журналы, которые не могут выжить без рекламы. Они в любом случае не заслуживают того, чтобы выжить, и их смерть будет полезна для нас, поскольку уменьшится количество малоинформативных или бессмысленных статей, наводнивших исследовательскую литературу. Поиск нужной информации стал бы не таким трудоемким.

Журналом, наиболее лояльным фармацевтической индустрии, считается «Медицинский журнал Новой Англии» 9. Раньше у него была разумная политика по отношению к обзорным и редакционным статьям:

«Так как цель обзоров и редакционных статей заключается в отборе и интерпретации литературы, журнал ожидает, что авторы таких статей не будут иметь никакого финансового интереса в какой-либо компании (или ее конкуренте), производящей продукт, обсуждаемый в этой статье»10.

Но, увы, в 2002 году редакторы пришли к выводу, что трудно найти бесконфликтных авторов, и изменили свою политику, запретив лишь существенный  финансовый интерес, то есть превышающий 10 000 долларов10. В этом правиле не было никакого ограничения в долларовом эквиваленте на доходы от компаний, продукты которых не обсуждались. Джером Кассирер, предыдущий редактор журнала, писал, что разочарован этим решением, и добавил, что всегда легко находил хороших авторов без конфликта интересов11. Кассирер попал в точку. Мое уважение к журналу испарилось навсегда.

«Ланцет»   – второй наиболее лояльный фарме журнал9. Его редактор Ричард Хортон, такой же откровенный, как и Ричард Смит, заявил, что «журналы выродились в системы отмывания информации для лекарственной промышленности»12. Он также писал, что фармацевтические компании иногда предлагают журналам скупить большую часть оттисков и могут угрожать отозвать рукопись, если рецензия окажется слишком критичной13. У престижных журналов доходы от оттисков очень высоки. Исследование 2012 года обнаружило, что стоимость среднего и крупнейшего заказа на оттиски для журнала «Ланцет» составила 287 353 и 1 551 794 фунтов стерлингов соответственно14.

В 2001 году мы опубликовали статью в «Медицинском журнале Новой Англии»  об эффекте плацебо, и мой коллега хотел купить небольшое число оттисков: «Первый и последний раз в жизни», по его словам15. Нам принесли первую страницу журнала, на которой название нашей статьи было пропечатано нормальным шрифтом, в то время как все остальное – уменьшено и выделено светло-серым. Нет ничего более удобного для продавца лекарств, чем дать врачу такой оттиск статьи о клиническом испытании. Единственное, что требуется, это привлечь внимание врача к последнему предложению под заголовком «Выводы».

Я заметил, что во многих случаях эти самые выводы, а также часто и результаты в абстрактах испытаний, опубликованных в «Медицинском журнале Новой Англии» , вводили в заблуждение. Когда я читаю лекции врачам и рассказываю им об этом, они обычно реагируют враждебно. Как я посмел критиковать святая святых среди медицинских журналов – то самое издание, куда все исследователи стремятся попасть хотя бы один раз в жизни?

Из всех медицинских журналов у этого наиболее высокий импакт-фактор, то есть среднее число цитирований в год тех статей, которые были опубликованы за два предыдущих года. Многие врачи считают его самым престижным, но я не отношусь к его поклонникам. Вот несколько примеров почему (большинство примеров представлено ниже; смотрите  также предыдущую главу – главу 4, стр. 86). Мы писали Кокрейновский обзор противогрибкового средства от компании Pfizer – вориконазола (vfend, вифенд)16 и нашли два его исследования в «Медицинском журнале Новой Англии» , причем у обоих исследований были вводящие в заблуждение абстракты.

В одном из исследований вориконазол существенно уступал компаратору – липосомальному амфотерицину, что соответствовало предварительному плану, на который указали в письме сотрудники FDA, но в выводах к статье говорилось, что вориконазол – отличная альтернатива амфотерицину17. В группе вориконазола умерло больше пациентов, и заявленное существенное снижение частоты грибковых инфекций исчезло, когда мы включили инфекции, которые произвольно были исключены из анализа. Абстракт манипулировал результатами, которые врали не только о пользе вориконазола в отношении грибковых инфекций, но и о его меньшей нефротоксичности. Этот результат был получен посредством учета пациентов, у которых отмечалось 1,5-кратное увеличение уровня креатинина сыворотки. По правилам следует сообщать только о пациентах с 2-кратным увеличением, в числе которых не было показано никакой разницы (29 против 32).

В другом испытании в качестве компаратора взяли дезоксихолат амфотерицина, но это повредило препарату, поскольку его использовали, не уменьшив предварительно токсичность, связанную с инфузией, и не заместив электролитами и жидкостями, хотя продолжительность лечения составила 84 дня18. Вориконазол вводили в среднем в течение 77 дней, но компаратор – всего лишь 10 дней, что исключает правомерное сравнение. Последнее предложение в абстракте было следующим: «У пациентов с инвазивным аспергиллезом начальная терапия вориконазолом привела к улучшению выживаемости, сопряженному с меньшим числом тяжелых побочных эффектов, чем стандартная начальная терапия амфотерицином В». Клиническое испытание, которое выполнено c такими серьезными недостатками, не позволяет сделать подобный вывод.

Публикуя клинические испытания с такими ужасными нарушениями, «Медицинский журнал Новой Англии»  не только зарабатывает много денег на продаже оттисков, но и взращивает свой импакт-фактор, прежде всего тем, что компании делают много вторичных публикаций теневого авторства, ссылающихся на статью в журнале.

Действительно, в первые 3 года после публикации эти два испытания вориконазола были процитированы поразительное число раз – 192 и 344 соответственно, что гораздо больше, чем ожидалось на основании импакт-фактора журнала, который составляет около 50. Мы рассмотрели случайную выборку из 25 ссылок на каждое из испытаний и обнаружили, что их необоснованные выводы прямо-таки пропагандировались19. Особенно разочаровало (хоть и не удивило, поскольку большинство статей были теневого авторства Pfizer) то, что критика анализа, сделанная FDA в отношении первого клинического испытания, цитировалась только один раз и ни одна  из 25 статей не упомянула об очевидных недостатках дизайна второго клинического испытания.

Ранее мы уже рассказывали, как серия испытаний другого противогрибкового препарата компании Pfizer – флуконазола – среди онкологических больных с нейтропенией с помощью нарушений в дизайне и анализе представила в неверном свете компаратор амфотерицин В20. Это стандартное противогрибковое средство для внутривенного введения высокоэффективно, но большинство пациентов в испытаниях были рандомизированы и получали амфотерицин внутрь, а он таким образом всасывается плохо и не оказывает фактически никакого действия. Три из этих испытаний были крупными и имели третью группу сравнения, в которой пациенты получали нистатин, но результаты ввода амфотерицина были объединены с результатами нистатина. Это не имеет никакого смысла, потому что нистатин был признан неэффективным в таких обстоятельствах, что мы подтвердили в отдельном мета-анализе клинических испытаний нистатина20.

Несмотря на неоднократные просьбы, ни авторы этого испытания, ни компания Pfizer не предоставили нам данные отдельно для каждой из трех групп сравнения. Более того, компания не ответила даже на вопрос, почему они использовали два компаратора таким способом, несмотря на то, что один из наших собеседников был автором одного из испытаний.

Другой пример искаженного абстракта в «Медицинском журнале Новой Англии»  относится к клиническому испытанию, направленному на выяснение потенциальной пользы кортикостероидов для курящих пациентов21, 22. Рынок этих препаратов огромен, таким же масштабным было и клиническое испытание. Компания GlaxoSmithKline рандомизировала 6184 пациента, которые получали либо ее стероид (флутиказон), либо плацебо, а потом еще раз рандомизировала их же лекарством для лечения астмы – салметеролом и плацебо. Это создало четыре группы: плацебо, салметерол, флутиказон и оба лекарства вместе. Дизайн был факториальный, и правильный анализ показал, что флутиказон не имел никакого эффекта, отношение частот составило 1,00 (95% ДИ от 0,89 до 1,13, р = 0,99). Тем не менее в абстракте говорилось: «Отношение рисков смерти в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо было 0,825 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,681 до 1,002; p = 0,052, с поправками для промежуточных анализов)».

Редакторы позволили компании Glaxo опубликовать совершенно неприемлемый анализ, в который входила только половина пациентов, тем самым сводя на нет преимущества факториального дизайна.

Искаженный результат, отраженный в абстракте, создает у врачей впечатление, что оба препарата компании можно использовать, хотя на деле один из них вообще не эффективен. Я считаю, что такие публикации – научное преступление.

Большие деньги могут быть для журналов важнее научной честности и целостности. В специализированных журналах такие проблемы проявляются в самом худшем виде. Их редакторы часто испытывают конфликт интересов: они владеют акциями компаний и являются платными консультантами, а некоторые из журналов вообще существуют только при финансовой поддержке фармы, осуществляемой через профессиональные сообщества.

Многие специализированные журналы публикуют материалы спонсированных промышленностью симпозиумов. Это худший тип статей. Промышленность обычно платит за их публикацию, и они редко подвергаются рецензированию, имеют рекламные названия, используют торговые, а не международные генерические наименования лекарств и восхваляют препараты еще более открыто, чем другие виды статей23, 24.

Несмотря на три положительные рецензии, редактор ведущего нефрологического журнала «Трансплантация и диализ»  отверг редакционную статью, подвергающую сомнению ценность эпоэтина при терминальной почечной недостаточности. Редактор позднее признался автору, что отклонил статью по требованию отдела маркетинга: «Публикация вашей статьи не была бы принята в некоторых кругах… и, очевидно, выходила за рамки того, что отдел маркетинга был готов разместить»8.

Парламентское расследование спинальных устройств, проведенное в США в 2009 году, выявило, что Томас Здеблик, хирург-ортопед, получил более 20 миллионов долларов в качестве патентных роялти и более 2 миллиона долларов за консультационные услуги от компании Medtronic во время пребывания на посту редактора «Журнала заболеваний позвоночника» 25. Medtronic продает спинальные импланты, и журнал Здеблика публиковал в среднем в каждом выпуске статьи о спинальных продуктах компании Medtronic, обычно хвалебные и не раскрывавшие финансовые связи между авторами и компанией.

Кровосмесительные отношения, учитывая, что статьи об устройстве для спондилодеза постепенно исключали из публикаций все возможные побочные эффекты, которые наблюдали хирурги. В 13 оплаченных публикациях не было сообщено ни об одном связанном с устройством неблагоприятном событии, при этом рассматривались 780 пациентов 25.

 

Документы FDA выявили внутренние несоответствия в отчетах Medtronic и предположили частоту неблагоприятных эффектов у 10–50% пациентов, включая и опасные для жизни 26 .

 

Мы проанализировали, насколько импакт-фактор зависит от публикации клинических испытаний, финансируемых промышленностью9. Как и ожидалось, это очень мало влияло на «Британский медицинский журнал»,  в то время как импакт-фактор «Медицинского журнала Новой Англии»  снизился на 24%, когда мы включили в цитируемые статьи только оригинальные исследования и обзоры. Мы также интересовались, насколько (в относительном выражении, мы тщательно избегали абсолютных значений) продажа рекламы и оттисков способствовала экономике журнала. Ни один из четырех ведущих журналов США, которые мы включили в исследование («Анналы внутренней медицины», «Архивы внутренней медицины», «Журнал Американской медицинской ассоциации»  и «Медицинский журнал Новой Англии»),  не предоставил нам никаких данных, так как их политика состояла в неразглашении финансовой информации (которой мы и не просили, нас интересовало только относительное выражение!). Мы получили данные от двух ведущих европейских журналов – «Британского медицинского журнала» (БМЖ) и «Ланцета» ; только 3% от доходов БМЖ  пришлось на продажу оттисков, в то время как для «Ланцета» эта доля составляла 41%.

В подтверждение этих данных коллега из фармацевтической промышленности в 2005 году назвал БМЖ  «крепким орешком»; опубликовать «благоприятную» исследовательскую работу там намного сложнее, чем в других журналах27. Однако в случае успеха статья может принести компании 200 миллионов фунтов стерлингов, часть из которых пойдет на взятки врачам, которые разъезжают по конференц-залам земного шара, создавая положительную репутацию продуктам компании.

Эти и многие другие примеры демонстрируют, что, покупая врачей и редакторов, промышленность превратила медицинскую науку из полезной для общества отрасли, целью которой является улучшение здоровья людей, в товар, первостепенная цель которого – максимальная прибыль28. К сожалению, хотя существуют замечательные исключения, большинство наших медицинских журналов вносят существенный вклад в коррупцию науки.

 

Ссылки

 

1. Smith R.  A ripping yarn of editorial misconduct. BMJ. Group blogs. 2008 Oct 21.

2. Smith R.  The Trouble with Medical Journals. London: Royal Society of Medicine; 2006.

3. Schafer A.  Biomedical conflicts of interest: a defence of the sequestration thesis – learning from the cases of Nancy Olivieri and David Healy. J Med Ethics. 2004; 30: 8–24.

4. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: writing and editing for biomedical publication. February 2006. International Committee of Medical Journal Editors website. Available online at: www.icmje.org (accessed 23 January 2006).

5. Smith R.  Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies. PLoS Med. 2005; 2: e138.

6. Smith R., Roberts I.  Patient safety requires a new way to publish clinical trials. PLoS Clin Trials. 2006; 1(1): e6.

7. Wilkes M.S., Doblin B.H., Shapiro M.F.  Pharmaceutical advertisements in leading medical journals: experts’ assessments. Ann Intern Med. 1992; 116: 912–19.

8. Lexchin J., Light D.W.  Commercial infl uence and the content of medical journals. BMJ. 2006; 332: 1444–7.

9. Lundh A., Barbateskovic M., Hróbjartsson A., et al.  Conflicts of interest at medical journals: the infl uence of industry-supported randomised trials on journal impact factors and revenue – cohort study. PLoS Med. 2010; 7: e1000354.

10. Drazen J.M., Curfman G.D.  Financial associations of authors. N Engl J Med. 2002; 346: 1901–2.

11. Kassirer J.  What the New England Journal of Medicine did. BMJ. 2011; 343: d5665.

12. Horton R.  The dawn of McScience. New York Rev Books. 2004; 51: 7–9.

13. Eaton L.  Editor claims drug companies have a ‘parasitic’ relationship with journals. BMJ. 2005; 330: 9.

14. Handel A.E., Patel S.V., Pakpoor J., et al.  High reprint orders in medical journals and pharmaceutical industry funding: case-control study. BMJ. 2012; 344: e4212.

15. Hróbjartsson A., Gøtzsche P.C.  Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med. 2001; 344: 1594–602.

16. Jørgensen K.J., Johansen H.K., Gøtzsche P.C.  Voriconazole versus amphotericin B in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 1: CD004707.

17. Walsh T.J., Pappas P., Winston D.J., et al . Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med. 2002; 346: 225–34.

18. Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T.F., et al.  Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002; 347: 408–15.

19. Jørgensen K.J., Johansen H.K., Gøtzsche P.C.  Flaws in design, analysis and interpretation of Pfizer’s antifungal trials of voriconazole and uncritical subsequent quotations. Trials. 2006, 7: 3.

20. Johansen H.K., Gotzsche P.C.  Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.

21. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B., et al.  Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007; 356: 775–89.

22. Suissa S., Ernst P., Vandemheen K.L., et al.  Methodological issues in therapeutic trials of COPD. Eur Respir J. 2008; 31: 927–33.

23. Bero L.A., Galbraith A., Rennie D.  The publication of sponsored symposiums in medical journals. N Engl J Med. 1992; 327: 1135–40.

24. Cho M.K., Bero L.A.  The quality of drug studies published in symposium proceedings. Ann Intern Med. 1996; 124: 485–9.

25. Lenzer J.  Editor earned over $20m in royalties and $2m in fees from device manufacturer. BMJ. 2010; 340: c495.

26. Carragee E.J., Hurwitz E.L., Weiner B.K.  A critical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 trials in spinal surgery: emerging safety concerns and lessons learned. Spine J. 2011; 11: 471–91.

27. Abbasi K.  Editor’s choice: a tough nut to crack. BMJ. 2005; 330: Jan 29.

28. Abramson J.  Overdo$ed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

 

 

6. Легкие деньги развращают

 

Около 20 лет назад со мной произошла одна история, которая меня насторожила. Клинические исследователи из нескольких стран приняли участие в заседании по планированию, где обсуждались различные испытания, в которых могли быть заинтересованы и компания, и мы. Когда мы уже были на полпути в ресторан, где нас ждал роскошный обед, оплаченный компанией, сотрудник, ответственный за клинические испытания в компании, вручил мне конверт, который я открыл позже.

В конверте было письмо, в котором меня благодарили за мой вклад в совещание, и была вложена купюра в 1000 долларов. Я никогда не видел такую большую купюру и понял, что вот так и начинается коррупция. Мало-помалу. Вначале ты получаешь не больше, чем можешь оправдать: «Разве не логично, что я получил гонорар за то, что уделил один день из своего плотного графика на экспертную консультацию фармацевтической компании?» В те времена 1000 долларов были большой суммой.

Не отправив деньги назад, вы тем самым даете понять, что готовы стать еще более ценным консультантом в следующий раз. Представители компании льстят вам, рассказывая, как вы важны и незаменимы, а вы продолжаете говорить себе, что все возрастающие платежи полностью обоснованы и разумны, до тех пор пока не перестаете замечать, что суммы стали совершенно неприличными.

Выплаты наличными не оставляют следов. В декабре 2000 года я читал курс лекций в Берне (Швейцария) и во время ланча в городе побеседовал с женщиной, которая когда-то работала в швейцарской фарме. Ее босс попросил ее поехать в Северные страны со стопкой коричневых конвертов для врачей, участвовавших в клинических испытаниях по гипертонии. Это задание показалось ей странным, и она спросила, что в конвертах. Долларовые банкноты. Она спросила, почему компания просто не перевела эти деньги в электронном виде, на что ей ответили, что она будет уволена, если продолжит задавать подобные вопросы. Она отказалась доставлять конверты и ушла из компании. Двенадцать лет спустя, когда мы переезжали всем офисом, во время уборки я нашел записку с ее именем. Через Google узнал ее номер телефона и позвонил, и она подтвердила эту историю. Она теперь работает не в фармацевтической промышленности, а в общественном здравоохранении.

Другие сотрудники компаний рассказывали похожие истории и называли эту практику рутинной1. Один из моих друзей в промышленности подтвердил, что плата врачам наличными – очень распространенная практика. Одного известного мужского онколога прозвали «стена-к-стене Н…» (я опускаю его имя), потому что он предпочитал получать выплату от компаний в персидских коврах. Используя аргументы, которые не выдерживают никакой критики, он препятствовал внедрению в больнице гораздо более дешевого генерика, содержащего то же самое активное вещество, что и дорогой препарат от рака.

В чем же состоял его интерес? Все просто. Сохранение «лояльности» компании, которая первой вывела это лекарство на рынок и до сих пор слишком много за него просит, несмотря на то, что время действия патента закончилось много лет назад и имеются значительно более дешевые аналоги, дает ему возможность получать регулярные взятки от этой компании. Это как у собак Павлова. Вас награждают, пока вы делаете то, что от вас ожидают.

Среди врачей очень распространено легкое отношение к взяткам2–14, и компании способны перевести деньги таким образом, чтобы это не могло быть отслежено15. В 2006 году международная организация по прозрачности Transparency International сосредоточила внимание на секторе здравоохранения в своем глобальном докладе о коррупции, не оставлявшем сомнений, насколько широко она распространена. Обычно фармацевтическая промышленность берет на себя инициативу, но врачи, министры и другие государственные должностные лица иногда сами вымогают деньги у фармацевтических компаний7.

Британские исследователи обнаружили, насколько глубоко коррумпировано польское правительство, когда оно приняло решение, какие лекарства оплачиваются за счет государства16. Так, одно лекарство для лечения заболеваний сердца было включено в список государственного возмещения затрат даже при том, что научные свидетельства целесообразности этого весьма сомнительны. Позже пресса обнаружила, что это решение было принято после того, как родственник высокопоставленного министра получил новую квартиру, подаренную ему компанией – производителем лекарства.

Фармацевтические гиганты имеют много друзей в высших эшелонах власти. Когда сотрудник Пенсильванского офиса Генерального инспектора раскрыл платежи, произведенные на не зарегистрированный в бухгалтерских документах счет от компаний Pfizer и Janssen, его назначили главным исследователем17. После того как его расследование показало, что эти платежи пошли государственным служащим, которые разрабатывали клинические руководства, рекомендовавшие новые дорогие лекарства вместо старых дешевых препаратов, его уволили, а менеджер при этом заметил, что «фармацевтические компании выписывают чеки политикам по обе стороны коридора».

 

Сперва фармацевтическая промышленность прощупывает почву, но размер выплат быстро возрастает, если врач оказывается полезным. Распространенный метод «заводить друзей» – это дорого оплачивать их услуги или платить даже тогда, когда услуги не оказывались6.

Пицца и фонарик – эти подарки равносильны ранним прививкам, крошечным инъекциям самоуверенности, которые заставляют врача думать, что он никогда не будет подвержен коррупции деньгами18. Но посмотрим, какими отвратительно огромными могут быть выплаты врачам от промышленности и как глубока коррупция.

Некоторые врачи настолько влиятельны, что фармацевтические компании молчаливо соглашаются, когда они кладут себе в карман деньги, выданные им для других целей. Финские неврологи обналичили деньги, предназначенные для покрытия расходов на исследования, например лабораторные процедуры и зарплаты помощников, за которые они позволяют платить пациентам, обществу и университетам19. В одном случае мошенничество стоило миллионы евро, в нем участвовали 180 банковских счетов, многие из которых находились в Швейцарии. По иронии судьбы, два профессора, причастные к этим преступлениям, отвечали за этический статус научных проектов по всей стране. Один из них вместе с сыном был признан виновным в 23 преступлениях, и оба пошли в тюрьму, другой профессор также, вероятно, получит тюремный срок.

Иногда фармацевтическая промышленность действует по отношению к врачам слишком грубо, и не остается никаких сомнений, что это коррупция. Компания Sandoz предложила позицию консультанта с окладом в 30 000 долларов в год основному исследователю, чтобы убедить его смириться с положительным заключением по клиническому испытанию, хотя препарат исрадипин, блокатор кальциевых каналов для лечения гипертонии, имел более высокий уровень осложнений, чем компаратор3, 20. Непрошенный чек на 10 000 долларов, прибывающий по почте от компании Schering-Plough вместе с контрактом на «консультирование», требующим от врача назначать пациентам препараты компании, также не оставляет никаких сомнений21. Аналогично компания действовала и в случае с лекарством для лечения гепатита С (интерферон). Она также платила большие откаты за участие в спонсируемых клинических испытаниях, которые были ничем иным как замаскированной рекламной кампанией, требовавшей со стороны врачей не много усилий. Компания «наводнила рынок своими псевдоиспытаниями» и платила врачам по 1000–1500 долларов за каждого пациента, которому назначили интерферон, за который платили сами пациенты или страховщики10.

 

Вопрос состоит в том, насколько большие суммы денег могут получать врачи, попавшие в сети лекарственной промышленности. Не менее интересный вопрос – насколько широко распространена эта коррупция.

Прежде чем я раскрою эти данные, попробуйте подумать сами. Как вам кажется, какова доля врачей, получающих деньги от фармацевтической промышленности? Включая тех, кто уже на пенсии, кто работает в общей практике, в области общественного здоровья, и тех, кто не назначает лекарства или не принимает самостоятельно важных решений, например, тысячи молодых врачей, от которых требуют следовать рекомендациям, написанным старшими коллегами.

 

В Дании врачу по закону требуется получить разрешение от агентства по лекарствам, если он хочет работать в фармацевтической компании, в том случае если эта работа не является однократной, как, например, чтение одной лекции на спонсируемой промышленностью встрече. Разрешения публикуются на открытом веб-сайте, но до недавнего времени это правило плохо соблюдали. В июне 2010 года лекарственное агентство послало предупреждение 650 врачам, находившимся на заработной плате промышленности без разрешения22. В то время в списке было 1694 врача, и, включив 650 врачей, которые не были утверждены, получаем, что 12% всех датских врачей работали на фармацевтическую промышленность. Некоторые врачи занимали несколько должностей в одной компании, а некоторые работали сразу в нескольких компаниях, максимально – в 1322.

Когда в ноябре 2010 года мы посмотрели весь реестр врачей, в списке было 4036 мест, то есть по одной на каждых пять врачей в Дании. Это число шокирует, поскольку Дания считается одной из наименее коррумпированных стран, и один из ведущих политиков страны отметил, что врачам, должно быть, трудно выполнять свои обычные обязанности, работая на стольких хозяев22.

Таблица 6.1 показывает 10 компаний, которые сотрудничали с наибольшим числом врачей. То, что семь из них также входят в десятку лидеров по продажам, вряд ли совпадение (смотрите  главу 2, стр. 43).

Датская медицинская ассоциация отрицала эту проблему и на требования большей прозрачности относительно характера работы врачей и размера гонораров нагло отвечала, что это никого не касается, включая пациентов23.

В следующей главе мы рассмотрим, является ли эта позиция здравой.

 

Таблица 6.1. Десять компаний, которые сотрудничали с наибольшим числом врачей

 

 

Ссылки

 

1. Virapen J.  Side Effects: death. College Station: Virtualbookworm.com Publishing; 2010.

2. Angell M.  The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

3. Abramson J.  Overdsed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

4. Wilmshurst P.  Academia and industry. Lancet. 2000; 356: 338–44.

5. Steinman M.A., Bero L.A., Chren M.M., et al.  Narrative review: the promotion of gabapentin: an analysis of internal industry documents. Ann Intern Med. 2006; 145: 284–93.

6. Braithwaite J.  Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

17. Transparency International. Global Corruption Report 2006. Available online at: www. transparency.org/publications/gcr (accessed 8 February 2008).

18. House of Commons Health Committee. The Infl uence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–05. 2005. Available online at: www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/42/42.pdf (accessed 26 April 2005).

19. Chren M.M., Landefeld C.S.  Physicians’ behavior and their interactions with drug companies. A controlled study of physicians who requested additions to a hospital drug formulary. JAMA. 1994; 271: 684–9.

10. Wazana A.  Physicians and the pharmaceutical industry: is a gift ever just a gift? JAMA 2000; 283: 373–80.

11. Grill M.  Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

12. Mundy A.  Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

13. Avorn J.  Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

14. Kassirer J.P.  On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

15. Gale E.A.  Conflicts of interest in guideline panel members. BMJ. 2011; 343: d5728.

16. Boseley S. Drug firms using backdoor tactics to boost sales, report reveals. The Guardian. 2011 Sept 23.

17. Lenzer J.  Whistleblower removed from job for talking to the press. BMJ. 2004; 328: 1153.

18. Elliott C.  The drug pushers. The Atlantic Monthly. 2006 April.

19. Palo J.  Why did my colleagues turn to crime? BMJ. 2004; 328: 1083.

20. Applegate W.B., Furberg C.D., Byington R.P., et al.  The Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). JAMA. 1997; 277: 297.

21. Harris G.  As doctors write prescriptions, drug company writes a check. New York Times. 2004 June 27.

22. Elkj ær B., Rebouh D., Jensen J., et al.  [See if your doctor is in industry’s pocket]. Ekstra Bladet. 2010 June 24.

23. Editorial. [The greedy doctors]. Ekstra Bladet. 2010 June 24.

 

 

7. Что делают тысячи врачей на промышленной зарплате?

 

Мы становимся врачами, чтобы помогать пациентам, а некоторые врачи еще и работают на фармацевтические компании, что могло бы также потенциально помочь пациентам, например, в тех случаях, когда они в качестве исследователей участвуют в соответствующих клинических испытаниях. Но большинство врачей, находящихся на заработной плате промышленности, только вредят. Невозможно, чтобы такое большое число врачей делали значимую работу для компаний, которая была бы также потенциально ценной для пациентов.

Правда заключается в том, что на сегодняшний день большинство врачей помогают компаниям в сбыте продукции. Это становится очевидным, если мы посмотрим на 4036 мест, которые занимали датские врачи в 2010 году (смотрите таблицу 7.1)1. На тот момент в стране было 1626 исследователей, роль исследователя была самой распространенной. Однако истинный прогресс в лекарственном лечении очень редок. В 2009 году журнал Prescrire проанализировал 109 новых лекарств и новых показаний к применению: 3 были расценены как малый терапевтический прорыв, 76 ничего принципиально не меняли, в то время как 19 представляли потенциальный риск для общественнного здоровья2. Другие исследователи оценили, что лишь 11–16% всех новых лекарств приносят терапевтическую пользу3, но определение пользы было очень широким. Если бы клинические испытания, стоящие за этим, были изучены более тщательно, то препаратов стало бы гораздо меньше.

 

Таблица 7.1. Роли, которые играли датские врачи, получившие разрешение на работу в фармацевтической промышленности. Данные 2010 года

 

Если компания действительно разработала превосходное лекарство, не нужно большого числа врачей, чтобы доказать это с помощью одного или двух международных клинических испытаний. Поскольку Дания очень мала, не более пяти датских врачей должны были бы участвовать в исследовании до такой степени, чтобы им нужно было получить разрешение от лекарственного агентства. Но поскольку для превосходного лекарства есть дополнительные проекты, давайте будем щедрыми и скажем, что необходимы 50 врачей, и сравним это с 1626 врачами, получившими разрешения на клинические исследователями. Это число превышает нашу предварительную оценку в 30 раз. Что же делают все остальные врачи?

На самом деле об этом известно немало. Из-за недальновидной патентной политики и безграничной власти маркетинга прибыльным делом является разработка так называемых препаратов «я-тоже» (me-too), молекулярная структура которых аналогична структуре уже имеющихся на рынке лекарств. Для распространенных заболеваний с большим рыночным потенциалом могут быть разработаны более 100 различных лекарств в одном и том же терапевтическом классе, например антигистаминные препараты. Так как эти препараты – вариации известных веществ, их нельзя назвать новыми открытиями, точно так же как разработка нового набора бамперов для Volvo не создает другую машину.

Лекарства «я-тоже» очень редко дают какие-либо терапевтические преимущества, но часто это так выглядит . Промышленность использует два основных трюка. Один из них – проведение множества ненужных и, следовательно, по определению неэтичных плацебо-контролируемых испытаний много позже того, как эффект нового лекарства был доказан. Может показаться, что это делать глупо, но это не так, что демонстрирует пример с очень дорогими триптанами для лечения мигрени. Первым таким лекарством был суматриптан от компании GlaxoSmithKline. Есть по крайней мере 24 опубликованных исследования суматриптана для приема внутрь, в которых единственным компаратором является плацебо4. Большой эффект по сравнению с плацебо был упомянут для того, чтобы убедить врачей прописывать эти «современные» препараты вместо старых. Странно, но это работает; кажется, врачу можно продать все что угодно.

Эта уловка работала в течение многих лет, после того как суматриптан появился на рынке в 1991 году. В 2009 году один исследователь сообщил, что компания Glaxo решила не публиковать несколько негативных испытаний суматриптана5, и в конце концов в 2011 году, после того как мы впустую тратили кучу денег на препарат в течение 20 лет, Национальный комитет здравоохранения Дании попытался повернуть время вспять, сделав заявление, что аспирин так же эффективен, как и триптаны, и предпочтение следует отдавать аспирину, потому что он существенно дешевле6. Я уверен, что это не сработает. Ничто не может побороть маркетинг фармацевтической промышленности, особенно если это происходит 20 годами позже.

Как уже говорилось, другим способом, которым промышленность одурачивает нас, заставляя верить, что новые препараты лучше, чем старые, является манипулирование дизайном, анализом и публикацией результатов клинических испытаний, сравнивающих два активных лекарства лоб в лоб.

Независимо от того, выступает ли в качестве компаратора плацебо или активный препарат, слишком мало клинических испытаний от промышленности представляют ценность для пациентов. Фактически, они в общем случае негативно отражаются на пациентах, так как их целью является сбыт дорогих, но бесполезных, а то и вредных лекарств.

Внутренние документы компании, полученные в судебном порядке, демонстрируют, зачем фармацевтическая промышленность проводит клинические испытания. Забудьте всю их болтовню о помощи пациентам.

 

Компания Pfizer очень четко и ясно заявила об офф-лейбл маркетинге, который назвала «распространением данных», следующее7:

• Исследования, спонсируемые компанией Pfizer, принадлежат компании Pfizer, а не кому-либо другому.

• Целью данных исследований является поддержка, прямо или косвенно, сбыта наших продуктов:

– посредством расширенных показаний, указанных в маркировке, и подачи заявлений на утверждение нового препарата;

– через публикации, способствующие покупке препарата;

– через публикации, поддерживающие распространение офф-лейбл данных.

• Поэтому коммерческий маркетинг должен быть составной частью любого процесса распространения данных.

 

Создается ощущение, что по меньшей мере 97% из 1626 датских врачей, помогающих компаниям как «исследователи», на самом деле занимаются скорее рекламой их препаратов. Худшие из этих исследований, посевные испытания, – одна из самых темных сторон сотрудничества врачей с фармацевтической промышленностью.

 

Посевные испытания

 

Посевные испытания обычно не имеют никакой научной ценности и обычно даже проводятся без контрольной группы. Врачам выдают порцию нового препарата и просят опробовать его на своих пациентах и посмотреть на реакцию. Собранные таким образом данные совершенно бесполезны и редко публикуются. Истинная цель посевных испытаний – заставить как можно больше врачей прописывать новый препарат. Врачи получают оплату за каждого пациента, и хотя компании называют это исследованиями, они имеют характер подкупа.

Опрос, проведенный в Германии, показал, что две трети таких «исследований» даже не имели плана или цели и только в 19% случаев говорилось о публикации8. Лекарства, продвигаемые таким способом, были в среднем в 10 раз дороже, чем обычные. Когда немецкий журналист пытался разоблачить эту коррупцию, генеральный директор компании Novartis лгал своим сотрудникам, что его компания действовала строго в соответствии с кодексом чести Novartis. Документы «не пахнут», разве что только косвенно.

Немногие врачи сознательно отдали бы своих пациентов в рискованное исследование ради маркетинговых целей, и немногие пациенты согласились бы на это9. Соответственно, посевные испытания происходят только потому, что компания не раскрывает никому свою истинную цель. Необходимо публично осудить подобный обман, потому что скрывать цель клинического испытания от его участников аморально.

Отличительной чертой посевных испытаний является то, что в них вовлекают огромное число врачей, у каждого из которых немного пациентов. Законы в разных странах различаются, но посевные испытания редко требуют утверждения комитета по этике или регуляторного агентства, потому что они не считаются исследованиями, а считаются обычным использованием одобренного препарата. Какая ирония! Ведь в то же самое время многие врачи уверены, что вносят вклад в исследования. В отличие от обычных клинических испытаний, посевными испытаниями, как правило, ведают маркетологи, а торговые представители пытаются повлиять на практику назначений, собирая данные в кабинетах врачей.

В 2006 году датские исследователи документально подтвердили, что их участие в посевном испытании привело к существенному повышению продаж лекарств, хотя эффект и был существенно искаженным, так как только 11 из 26 врачей общей практики набирали пациентов для этого «исследования»11, 12. Обоснование исследования было очень зыбким – цель состояла в том, чтобы сравнить лекарство для лечения астмы с самим собой, вводимым двумя разными способами, в испытании без ослепления. Компания AstraZeneca заплатила врачам по 800 долларов за каждого пациента. У нас нет никакого представления о том, сколько врачей или пациентов было вовлечено, так как исследование не опубликовано, хотя, как оказалось, оно закончилось в 2002 году. Я обнаружил внутренний отчет компании, без даты, в котором упоминались 796 пациентов и то, что данные были сохранены.

Кандидатская диссертация раскрыла истинную цель компании AstraZeneca: «Она очень озабочена производством клинических доказательств, и в качестве средства оповещения врачей о новых продуктах, и в качестве предпосылки для дальнейшего маркетинга» и «на мой взгляд, было бы гораздо легче свозить этих врачей общей практики за границу, вместо того чтобы убеждать их»13.

В сопровождающей статье отмечалось, что когда кто-то получает любого размера подарок, он чувствует себя обязанным дарящему. Необходимость ответить взаимностью, независимо от того, осознает ли это получатель, как правило, влияет на поведение. Продукты питания, лесть и дружба являются мощными инструментами убеждения, особенно когда используются все скопом12.

 

Заслуживает упоминания еще один, заключительный момент. Даже когда академические исследователи выполняют так называемые независимые клинические исследования по лекарственным средствам, фармацевтическая промышленность пытается вмешиваться и в них. Внутренние документы, которые не должны были стать достоянием общественности, но в итоге стали в результате судебных разбирательств в США, раскрывают суть вещей7.

 

Во внутреннем электронном письме компании AstraZeneca говорится:

«Компания Lilly проводит большую и очень эффективную программу ИИИ [испытаний, инициируемых иследователем]… Они предлагают существенную финансовую поддержку, но в ответ требуют контроль над данными. Они умеют прокручивать одни и те же данные множеством способов усилиями эффективной команды, отвечающей за публикации. Негативные данные обычно остаются хорошо сокрытыми.

ИИИ-программа компании Bristol-Myers Squibb очень быстро разрастается на рынках… большинство предложений модифицируется компанией. Стратегическим фокусом являются нелицензированные показания.

Компания Janssen имеет хорошо организованный ИИИ-план, никакие ИИИ-данные не разрешаются к публикации без одобрения компании, и все взаимодействия контролируются ею же. Устанавливаются высокие ожидания в отношении исследователей, которые публикуют положительные результаты, и их хорошо вознаграждают за участие. Они, кажется, меньше боятся обнародования отрицательных данных, чем компания Lilly» .

 

Мне представляется довольно странным, что компании могут проводить испытания, инициированные исследователем, и даже иметь программы для этого. И если верно, что компания Janssen награждает исследователей, публикующих положительные результаты, – это коррупция.

 

Найм авторитетных консультантов

 

Не менее 1160 датских врачей были наняты фармацевтической промышленностью, чтобы давать советы одной или нескольким компаниям в должности, называемой либо член консультативного совета, либо консультант (смотрите  таблицу 7.1). Это огромное число предполагает, что люди, работающие в фармацевтической промышленности, либо исключительно тупы, так как они, кажется, нуждаются в совете каждый час круглосуточно, либо умны, но покупают врачей.

 

Фармацевтический маркетинг  предоставил ответ14:

«Консультативный процесс – одно из самых мощных средств приблизиться к людям и влиять на них. Он не только помогает в целом формировать медицинское образование, он может научить как можно лучше использовать людей, мотивировать их, чтобы они захотели работать с вами, – и все это с подспудной продажей ключевых сообщений» .

 

Руководство для маркетологов даже дошло до того, чтобы называть авторитетных консультантов слушателями, хотя многие из них являются профессорами.

Большинство этих консультаций лучше всего можно охарактеризовать как взяточничество, а консультантов – как псевдоконсультантов. В уголовном деле о мошенничестве, урегулированном компанией TAP Pharmaceuticals, упоминается, что «консультанты» никогда не готовили отчеты и не предоставляли компании накладные. Более того, продажники, выдвигавшие врачей на должность консультантов, как правило, никогда не обсуждали с ними характер консультационных услуг15.

Консультирование очень часто приводит к самоцензуре. Американский врач общей практики Джон Абрамсон рассказывает про дефектное клиническое испытание в «Медицинском журнале Новой Англии» , которое рекомендовало конкретный статин, но стоимость предотвращения одного инсульта составляла 1,2 миллиона долларов16. Когда он предложил одному специалисту совместно написать критику этого испытания, тот отклонил предложение, объясняя, что предоставляет «некоторые консультации фармацевтическим компаниям».

Когда я работал в компании Astra-Syntex, у нас был лишь один важный препарат, напроксен – лекарство для лечения артрита. Также у нас был консультант – специалист в ревматологии. Его годовой гонорар соответствовал тому, что я зарабатывал для компании за 6 месяцев. Год за годом ему платили эту огромную сумму, а все, что он делал, – консультировал нас по ревматологии в течение примерно 2 часов и просматривал брошюры, выпускаемые отделом маркетинга. Он не работал и 5 часов и при этом получал столько же, сколько я за 900 часов работы. Мой опыт хорошо согласуется с тем, что сообщают другие. Этот консультант положительно относился к нашему препарату, а сотрудники отдела маркетинга, должно быть, чувствовали, что получали больше, чем заплатили, но откуда им было знать? У меня были свои сомнения.

Наш ревматолог был очень хорошим человеком и иногда говорил, что мы слишком мало его эксплуатировали, учитывая гонорар. Сам ли он сделал первый шаг, вошел в контакт и предложил себя в качестве консультанта, или же мы его нашли, я уже и не припомню. Но я четко помню, что авторитетные врачи иногда использовали свою власть над рынком, вымогая у компании деньги, что было очень неприятно. Критикуя фармацевтическую промышленность, мы должны помнить, что злодеи стоят по обе стороны забора.

Промышленности выгодно покупать специалистов, особенно так называемых «ключевых лидеров мнений», поскольку они могут значительно повлиять на то, какие препараты используют другие специалисты и врачи общей практики. Мы объединили список датских врачей, имеющих разрешение на работу на фармацевтическую промышленность, с «разрешительным списком» Датской медицинской ассоциации, чтобы выяснить, какие специалисты наиболее часто работали на фарму. в таблице 7.2 перечислены те специальности, в которых были вовлечены более одного из пяти врачей. Неудивительно, что специальности с очень дорогими лекарствами и большим рыночным потенциалом так высоко в списке, например, эндокринология, онкология, гематология и кардиология. Почему дерматология возглавляет список, я не могу сказать, но одна из причин, скорее всего, в том, что они очень широко используют стероиды, а многие из недавно запатентованных стероидов очень дорогие, хотя ничем не лучше, чем те, которые мы используем уже десятки лет.

 

Таблица 7.2. Процент датских специалистов, имеющих разрешение на работу на фармацевтическую промышленность. Данные 2010 года

 

Австралийский опрос показал, что четверть местных специалистов были членами консультативных советов компаний в течение последнего года17. Большинство специалистов утверждали, что получили меньше 4000 долларов в год за свои услуги, но другие исследования сообщают, что ключевые лидеры мнений могут получить до 50 000 фунтов стерлингов в год за членство в Консультативном совете компании18 или 400 000 долларов всего за 8 дней консультирования19.

Джон Белл, профессор медицины Оксфордского университета, получил 322 450 евро в 2011 году за работу в Совете директоров компании Roche20. Редактор БМЖ  в 2012 году написал Беллу и напомнил, что компания не сдержала обещание предоставить кокрейновским исследователям (смотрите  главу 2, стр. 43) результаты неопубликованных исследований по тамифлю. Именно за это Белл как директор компании отвечал; и отказ предоставить данные, имеющие огромный общественный интерес, вывел Roche из числа ответственных фармацевтических компаний21. Белл ничего не ответил, только сослался на письмо в компанию Roche.

Внутренние документы компаний показали, что советы, которые они так хотят слышать от тысяч консультантов и членов консультативных советов, имеют мало общего с исследованиями, но много общего с маркетингом24. На встрече с такими врачами один региональный коммерческий директор сказал: «Мы хотели бы развивать тесные деловые отношения с вами»25. В Дании это незаконно и должно быть запрещено во всех странах. Согласно датскому законодательству26, заявление на получение разрешения на работу в фармацевтической компании в общем случае отклоняется, если работа связана с маркетингом, например, создание рекламных материалов, тренинг торговых представителей, предоставление советов по продажам и написание листовок для врачей.

 

Четыре крупнейшие компании, производящие тазобедренные и коленные имплантаты, в период между 2002 и 2006 годами выплатили более 800 миллионов долларов по итогам 6500 «соглашений с врачами на консультирование» 22 . В Европе происходят аналогичные процессы с огромными суммами. Больничные врачи могут получить до 90 000 евро от промышленности за участие в одной конференции и до 600 000 евро в виде выплат за «консультирование» 23 .

 

Я не сомневаюсь, что врачи обходят эти правила и большинство из них участвуют и в рекламе препаратов. Я видел письменные примеры этого и слышал, как врачи говорят друг другу, что забавно играть роли неподкупных в тот момент, когда продавцы лекарств пытаются рекламировать им продукт. Меня поражает, что врачи гордятся подобным.

В следующей главе мы посмотрим на врачей как на дилеров.

 

Найм авторитетных преподавателей

 

«Как же это ужасно – обнаружить, что академические психиатры, которых ты до сих пор уважал, поддерживают один препарат в понедельник, а другой – во вторник!»

«Я как-то встретил одного известного британского психиатра и спросил его: «Как дела?» Он ответил: «Какой сегодня день? Я просто пытаюсь понять, какой препарат я поддерживаю сегодня.»

Робин Мюррей (Robin Murray), профессор Института психиатрии, Королевский колледж, Лондон18, 27

 

Третьей основной категорией деятельности, которой занимаются для фармы датские врачи, являются лекции (смотрите  таблицу 7.1, стр. 120). Примерно тысяча врачей получили разрешение читать лекции на спонсируемых промышленностью встречах или учебных мероприятиях.

Так же как и огромное число врачей, которые являются «исследователями» и дают «советы» компаниям, это число не имеет смысла, пока мы не узнаем, чем они на самом деле занимаются. Тысяча врачей в такой маленькой стране, как Дания, это один врач, читающий лекции, на каждые 20. Поскольку для чтения лекций не на постоянной основе разрешения не требуется, большинство врачей читают по несколько лекций в год. Таким образом, врачам доступен бесконечный поток «образования», причем в США более 60% непрерывного медицинского образования (НМО) оплачивается фармацевтическими компаниями28.

Конечно, такую огромную армию врачей в «педагогике» привлекают прежде всего щедрые гонорары. Опрос 2002 года обнаружил, что американским психиатрам платят около 3000 долларов за лекцию на симпозиуме, а некоторые зарабатывают целых 10 000 долларов27. В том же году на встрече Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association) состоялось 30 «бесплатных» симпозиумов, спонсированных производителями лекарств или медоборудования, и один видный кардиолог хвастался, что заработал более 100 000 долларов на чтении лекций на симпозиумах15.

Жером Кассирер, бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии» , неоднократно слышал от своих коллег, что врачей, которые разъезжают по стране с презентациями и торгуют вразнос продуктами компании, спонсирующей лекции, называют маркетинговыми шлюхами15. Аналогично, врачей, которые работают на несколько компаний, торговые представители называют лекарственными шлюхами29. Такие контракты иногда используются в качестве «откупа» за участие в клинических испытаниях, что позволяет врачам говорить, что конфликта интересов при проведении клинического испытания не было15.

Фармацевтическая промышленность постоянно твердит, что не оказывает никакого влияния на содержание обучающих курсов, которое определяется организаторами, но верить этому нельзя. Содержание курса всегда смещено, и его участники всегда в итоге покупают препараты спонсора30, 31. Документы, ставшие доступными в результате утечки информации, доказывают, что даже тогда, когда концепция «образования» активно продается врачам общей практики с помощью брошюр, утверждающих, что «все обучение не зависит от фармацевтической промышленности», профессиональные организаторы просили фармкомпании подобрать лекторов32. И наоборот, компании просят организаторов лекций убедиться, что лектор позиционирует продукт нужным образом. После того как организатор образовательных мероприятий взял по рекомендации двух лекторов для выступления на семинаре по охране здоровья женщин, компания Organon, которая теперь является частью компании Schering-Plough, продающей гормоны, написала: «Мы хотели бы еще раз искренне поблагодарить Вас за политическую помощь… в отношении благоприятного рассмотрения предлагаемой темы и лектора».

Уровень щедрости также, кажется, имеет значение: «платиновым» спонсорам, по словам организаторов, регулярно предоставляется возможность «работать с нами, определяя лектора и тему программы».

Поразительно, но представительские органы фарминдустрии, как в Австралии, так и в Великобритании, которые в других случаях отрицают все, что не выглядит слишком благонадежно, признали, что именно так ведут бизнес в случае с лекциями. Может быть, просто очевидно, что независимо от того, как организовано «образовательное» мероприятие, врач, который не продвигает препараты компании, больше не будет приглашен24.

 

Медицинский директор Ассоциации британской фармацевтической промышленности признался, что независимо от того, называется ли это маркетингом, образованием или исследованиями, все это – маркетинг, и компании высоко ценят возврат от вложений в своих ключевых лидеров мнений.

 

Компании заходят так далеко, что иногда пытаются скрыть эти свои недостатки. Внутренние документы показали, что «неограниченные образовательные гранты» могут быть перенаправлены медицинским компаниям, работающим на прибыль, которые организовывают встречи с контролируемыми лекторами и проплаченным содержанием докладов, где обсуждается использование лекарств по неразрешенным показаниям. Также они могут получать кредиты от Аккредитационного совета США по непрерывному медицинскому образованию, хотя это недопустимо для мероприятий, непосредственно спонсируемых фармацевтическими компаниями25. В одном таком случае медицинская образовательная компания забеспокоилась, увидев реферат лекции, которая будет представлена на симпозиуме в рамках ежегодной встречи Американской диабетической ассоциации. Компания запросила копию слайдов лектора «для рассмотрения и рецензирования» и разработала список вопросов для подсадных слушателей, чтобы противодействовать негативным комментариям в сторону препарата. Эта стратегия работала, приводя к тому, что лектор обращался к положительным аспектам препарата неронтин (neurontin)25.

«Практическое руководство по медицинскому образованию»  говорит, что потенциальные «чемпионы по продажам» в медицинском братстве имеют решающее влияние на мышление врачей и что «ключевым моментом должна быть оценка их взглядов и потенциала влияния, чтобы нанимать их на специально разработанные мероприятия по построению отношений, а затем предоставить им программу соответствующих коммуникационных платформ»33. Медицинская образовательная компания заявляет: «Медицинское образование является мощным инструментом, который может доставить ваше сообщение ключевым аудиториям, чтобы побудить их предпринять такие действия, которые будут полезны вашему продукту»15.

Брошюры рассказывают ту же самую историю. «Создание и управление ключевыми лидерами мнений» – это курс 2009 года о том, как выявлять ключевых лидеров, взаимодействовать с ними, развивать их и стратегически ими управлять34. Топовые врачи – милые маленькие щенки промышленности! На первой странице брошюры говорилось об «увязывании информации с бизнесом», а также сообщалось, что можно сэкономить 200 фунтов стерлингов, если рано зарегистрироваться. Понадобилось еще целых пять страниц, чтобы подытожить: 1299 фунтов стерлингов стоит двухдневный курс лекций, а дополнительные 573,85 фунта стерлингов – их бесценная запись на лазерный диск. Как это похоже на то, что происходит в биологии! Фармацевтическая промышленность паразитирует на нашем обществе, а другие паразиты паразитируют на паразитах. Все как в природе.

Торговые представители учатся работать с ключевыми лидерами мнений и превращать их в «чемпионов продаж» и находить молодых людей, которых можно растить и лелеять, чтобы впоследствии они также стали ключевыми лидерами мнений24. Почти как в гитлерюгенде, где подростков воспитывали так, чтобы потом они сеяли семена зла среди тех, кто еще не вступил в Партию.

Врачи – куда более эффективные продавцы лекарств, чем фармацевтические представители. Слайд-шоу компании Merch, которое раздобыла газета Wall Street Journal, показало, что за каждый доллар, который компания Merch вложила в лекции для врачей, она вернула 3,66 доллара. При этом возврат от лекций собственных продавцов составил лишь 1,96 доллара35. Врачи – эффективные продавцы лекарств – могут получать огромные гонорары15, 27, 36.

 

Питер Уилмсхерст, британский кардиолог и осведомитель, который вынес на суд общественности много примеров мошенничества в исследованиях с участием врачей и редакторов специализированных журналов, в 2000 г. писал36:

«Фармацевтическая компания нанимает несколько именитых британских кардиологов читать лекции другим врачам по всей стране, попутно продвигая препараты. Кардиологи, известные сотрудникам компании как «Роуд-шоу», получают каждый от 3000 до 5000 [британских фунтов стерлингов]… плюс командировочные расходы за одночасовую вечернюю лекцию в Великобритании… Некоторые члены «Роуд-шоу» выступают с лекцией раз в две недели. В результате они получают в год от компании больше денег, чем составляет их годовая заработная плата в больнице или университете… Некоторые из них признавались мне, что скрывают побочные эффекты лекарств, чтобы избежать потери прибыльных контрактов на исследования. Некоторые лидеры мнений, участвующие в фармацевтических исследованиях, теперь заведуют оплатой лекторов, которая так высока, что взаимные обязательства оговариваются агентом».

 

Один врач рассказал о щедрости компании Wyeth, с которой он сотрудничал, продавая ее СИОЗС венлафаксин (эффексор) коллегам37:

«Когда мы покидали конференц-зал, нам всем вручили конверты. Внутри были чеки на 750 фунтов стерлингов. Это была огромная сумма, на которую можно было шикарно провести время в городе… 750 фунтов стерлингов, полученные за болтовню с несколькими врачами во время обеденного перерыва, были такими легкими деньгами, что у меня кружилась голова. Это как наркотическая зависимость: было очень трудно от этого отказаться».

 

Однако когда этот врач сказал на лекции, что другие лекарства могут быть так же эффективны, как и эффексор, его сразу после этого посетил региональный менеджер компании Wyeth, который спросил, не заболел ли он. В тот момент врач понял, что его прибыльной карьере в качестве спонсируемого промышленностью лектора пришел конец.

Фармацевтические компании каждую неделю получают распечатки рецептов местных врачей, так чтобы было очевидно, в какой степени их доктор-продавец возвращает вложенные в него деньги. Аптеки обычно не предоставляют имена врачей компаниям, работающим по поиску данных, но они предоставляют свои номера Агентству по лекарственному регулированию. А Американская медицинская ассоциация зарабатывает миллионы, позволяя компаниям, работающим с поиском данных, сопоставлять файлы Ассоциации по лицензированию врачей США c номерами Агентства по лекарственному регулированию. В 2005 году продажи продуктов баз данных, включая неизвестное количество информации из основного файла по лицензированию, обеспечили Американской медицинской ассоциации более 44 миллионов долларов38.

То, что деньги фармацевтической промышленности развращают врачей, которым пациенты доверяют, было доказано еще в 1964 году, когда главный врач США опубликовал отчет о курении и здоровье, который осудил эту привычку. Американская медицинская ассоциация была единственной крупной организацией здравоохранения, которая его не одобрила. Она получила в общей сложности 18 миллионов долларов от табачной промышленности в течение 14 лет39.

Академическая проституция доходит до своего дна, когда врачи помогают компаниям с незаконной деятельностью по продвижению офф-лейбл лекарств, наносящих вред пациентам25. Это должно считаться уголовным преступлением. В общем случае офф-лейбл продвижение приносит только вред , поскольку мы не знаем, дает ли такое использование препарата какую-либо пользу, в то время как знаем, что любое использование любого препарата всегда приносит вред тем или иным пациентам.

 

Печально известным примером использования лекарств не по прямому назначению, причинившего зло сотням тысяч здоровых людей, является так называемая заместительная гормональная терапия. Идея была в том, что женщинам следует принимать гормоны не только в период менопаузы, но и всю оставшуюся жизнь. Гормоны превозносили как панацею от всех болезней, включая профилактику ишемической болезни сердца, но рандомизированное исследование в конечном счете доказало, что они вызывают  заболевания сердца40.

 

Компания Wyeth тайно стояла за многими инициативами41, например профинансировала книгу «Вечная женственность» , которую написал один американский врач, а также несколько якобы независимых групп пациентов.

После того как было доказано, что гормоны вредны, компания Novo Nordisk наняла немецкую пиар-фирму, которая рассылала письма врачам, преуменьшая вред от гормонов42. Компании Schering, Jenapharm и Organon также начали массовые маркетинговые кампании по очернению результатов рандомизированного исследования, утверждая, что эти результаты не актуальны для Германии. Один профессор разослал «критическую оценку» клинического испытания всем гинекологам Германии, и 29-процентное повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний стало «отсутствием снижения сердечно-сосудистого риска»8. Этому профессору заплатила большая фарма, и сам он не писал эту бредовую статью; она была написана компанией Schering. Дезинформация сработала. В то время как продажи гормонов резко упали в США, в Германии мало что изменилось.

Однажды, когда я читал лекции специалистам, проходящим подготовку, среди них был один доктор, принадлежавший к малой специальности, в которой было только три профессора. Тогда было две основные конкурирующие фармацевтические компании, и его угнетала необходимость присутствовать на лекциях двух из этих профессоров, поскольку всегда было очевидно, какая компания в этот момент их купила. Случилось так, что обоих этих профессоров обвинили в научном мошенничестве, и я должен был оценить оба этих случая, что было очень интересно, но, в соответствии с датским законодательством, я не могу ничего рассказывать.

Я не посещаю международные конгрессы, тематикой которых являются конкретные области клинической медицины – конкретные заболевания, но я ездил на ежегодные конгрессы по СПИДу, когда возглавлял Северный координационный офис по клиническим испытаниям при СПИДе. Я задавался вопросом, почему многие мои коллеги представляли слайды, которые были настолько явно подготовлены не ими самими, а фармацевтической компанией. Не мог понять, почему они даже не пытались сделали так, чтобы слайды выглядели как их работа. В особенности когда они говорили о клиническом испытании, в котором участвовали. Ведь более академический вид придал бы им больше уверенности! Слайды с логотипом компании или слайды, на которые очевидно влияла компания, – дурной тон и неуважение к слушателям, многие из которых чуствовали себя так, как будто посмотрели плохую рекламу.

В то время я не знал, что у врачей, сотрудничающих с промышленностью, связаны руки. У меня нет сомнений, что обычно они не понимают или подавляют ощущение, что их используют.

Когда я обсуждал это с коллегами, которые читали лекции для промышленности, они утверждали, что действительно считают, что рекламируют хорошие препараты, которые нужно покупать еще чаще, и что они тем самым оказывают добрую услугу коллегам. Правда это или нет, я не могу сказать, но что отсутствует в этой аргументации, так это то, как они осознали, что препараты хороши. К сожалению, врачи, как правило, не задумываются над этим или это не в их интересах.

 

Канадский ревматолог Петр Тагвел признал, что врачей используют для продаж лекарства по самой высокой цене. Он писал письма в несколько крупных компаний с целью привлечения средств для конференций последипломного образования от имени организации под названием OMERACT43:

«Мы считаем, что поддержка такой встречи была бы очень выгодной для компании с мировым именем в лекарственной отрасли. Эффект от спонсирования будет высоким, так как лица, приглашенные на этот семинар, являются лидерами мнений в своих областях и влиятельны в регуляторных агентствах. В настоящее время мы ищем крупных спонсоров, которые бы обеспечили поддержку в 5000 и 10 000 долларов США. Этим главным спонсорам будет предоставлена возможность выбирать участников, лояльных компании, и активно влиять на проведение конференции» .

 

Последипломное (непрерывное) медицинское образование (НМО) задумывалось как тест на медицинский профессионализм43. Что может быть более важным, чем обучение врачами других врачей для улучшения качества медуслуг? Тем не менее врачи надеются получить что-то ценное, не платя за это полной цены, а череда коммерческих хищников в полной мере пользуются этой надеждой, чтобы набивать собственные карманы43.

Фармацевтическая промышленность обеспечивает треть бюджета Американской психиатрической ассоциации, и ее пресс-секретарь в своем интервью сказал, что без этого финансирования вместо встречи в крупном центре в Филадельфии члены Ассоциации сидели бы в подвале YMCA43. Репортер задал логичный вопрос: «А что не так со встречей в подвале YMCA?» Кроме того, психиатры достаточно богаты, чтобы самим заплатить за себя.

Чему уделялось мало внимания до сих пор, так это тому, что, покупая экспертов в соответствующей области, фармацевтическая промышленность также разрушает систему рецензирования – экспертных оценок. Редакторы журналов ожидают от экспертов, что те объективно оценят то или иное исследование, а эксперты могут их обмануть. Многие эксперты имеют доли в компаниях и прекрасно знают, как важно опубликовать положительное клиническое испытание в одном из самых престижных журналов.

Связь с промышленностью также не дает врачам уведомлять регуляторов, если есть подозрение, что смерть пациента связана с лекарством. Некоторые врачи предпочитают отправлять извещения о смерти сперва компаниям, а не лекарственным регуляторам. Регуляторы – FDA и EMA – обнаружили множество случаев, когда компании вообще не пересылали им извещения, даже если пациенты умирали44, 45.

 

Ссылки

 

1. Danish National Board of Health. [List of permissions for physicians and dentists]. Available online at: http://ext.laegemiddelstyrelsen.dk/tilladelselaegertandlaeger/tilladelse_laeger_ tandlaeger_full_soeg.asp?vis=hele (accessed November 2010).

2. Gagnon M.-A.  Corporate influence over clinical research: considering the alternatives. Rev Prescrire. 2012; 32: 311–14.

3. Light D.W., Lexchin J.R.  Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money? BMJ. 2012; 344: e4348.

4. Derry C.J., Derry S., Moore R.A.  Sumatriptan (oral route of administration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 2: CD008615.

5. Tfelt-Hansen P.C.  Unpublished clinical trials with sumatriptan. Lancet. 2009: 374: 1501–2.

6. Tfelt-Hansen P., Hauchildt Juhl H . [Treatment of migraine with triptans – a commented foreign health technology assessment]. Copenhagen: Sundhedsstyrelsen; 2008.

7. Spielmans G.I., Parry P.I.  From evidencebased medicine to marketing-based medicine: evidence from internal industry documents. Bioethical Inquiry. 2010. DOI 10.1007/s11673-010-9208-8.

8. Grill M.  Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

9. Sox H.C., Rennie D.  Seeding trials: just say ‘no’. Ann Intern Med. 2008; 149: 279–80.

10. Harris G.  As doctors write prescriptions, drug company writes a check. New York Times. 2004 June 27.

11. Andersen M., Kragstrup J., Søndergaard J.  How conducting a clinical trial affects physicians’ guideline adherence and drug preferences. JAMA. 2006; 295: 2759–64.

12. Psaty B.M., Rennie D.  Clinical trial investigators and their prescribing patterns: another dimension to the relationship between physician investigators and the pharmaceutical industry. JAMA. 2006; 295: 2787–90.

13. Nielsen H.L.  Linking Healthcare: an inquiry into the changing performances of web-based technology for asthma monitoring [PhD dissertation]. Copenhagen Business School, Department of Organization and Industrial Sociology; 2005.

14. Jackson T.  Are you being duped? BMJ. 2001; 322: 1312.

15. Kassirer J.P.  On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

16. Abramson J.  Overdo$ed America. New York: HarperCollins; 2004.

17. Henry D., Doran E., Kerridge I., et al.  Ties that bind: multiple relationships between clinical researchers and the pharmaceutical industry. Arch Intern Med. 2005; 165: 2493–6.

18. Boseley S.  Junket time in Munich for the medical profession – and it’s all on the drug firms. The Guardian. 2004 Oct 5.

19. Abelson R.  Whistle-blower suit says device maker generously rewards doctors. New York Times. 2006 Jan 24.

20. Thompson M., Heneghan C.  BMJ open data campaign: time to move the debate forward. BMJ 2012; 345: 25.

21. Godlee F.  Open letter to Roche about oseltamivir trial data. BMJ. 2012; 345: e7305.

22. Moore J.  Medical device payments to doctors draw scrutiny. Star Tribune. 2008 Sept 8.

23. Lenzer J.  Doctor’s group files legal charges against nine French doctors over competing interests.BMJ. 2009; 338: 1408.

24. Moynihan R.  Key opinion leaders, independent experts of drug representatives in disguise? BMJ. 2008; 336: 1402–3.

25. Steinman M.A., Bero L.A., Chren M.M., et al.  Narrative review: the promotion of gabapentin: an analysis of internal industry documents. Ann Intern Med. 2006; 145: 284–93.

26. [Guidelines for the requirement of physicians and dentists to get permission to be connected to a drug company]. Copenhagen: Sundhedsstyrelsen; 2011 June 28.

27. Boseley S . Scandal of scientists who take money for papers ghostwritten by drug companies. The Guardian. 2002 Feb 7.

28. Elliott C.  Pharma goes to the laundry: public relations and the business of medical education. Hastings Cent Rep. 2004; 34: 18–23.

29. Brownlee S.  Overtreated: why too much medicine is making us sicker and poorer. New York: Bloomsbury; 2007.

30. Bowman M.A., Pearle D.L.  Changes in drug prescribing patterns related to commercial company funding of continuing medical education. J Contin Educ Health Prof. 1988; 8: 13–20.

31. Bowman M.A.  The impact of drug company funding on the content of continuing medical education. Möbius. 1986; 6: 66–9.

32. Moynihan R.  Doctors’ education: the invisible influence of drug company sponsorship. BMJ. 2008; 336: 416–17.

33. Burton B., Rowell A.  Disease Mongering. SpinWatch. 2003. Available online at: www.spin

34. watch.org/home/47-pharma-industry/29-disease-mongering (accessed 11 November 2012).Key Opinion Leaders Europe. Conference announcement. SMI. 2009 June 15–16.

35. Can I buy you a dinner? Pharmaceutical companies increasingly use doctors’ talks as sales pitches. 2005 Aug. Available online at: www.worstpills.org (accessed August 2005).

36. Wilmshurst P.  Academia and industry. Lancet. 2000; 356: 338–44.

37. Carlat D.  Dr drug rep. New York Times. 2007 Nov 25.

38. Fugh-Berman A., Ahari S.  Following the script: how drug reps make friends and influence doctors. PLoS Med. 2007; 4: e150.

39. Blum A., Solberg E., Wolinsky H.  The Surgeon General’s report on smoking and health 40 years later: still wandering in the desert. Lancet. 2004; 363: 97–8.

40. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., et al.  Risks and benefi ts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321–33.

41. Avorn J.  Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

42. Clark J.  A hot flush for big pharma. BMJ. 2003; 327: 400.

43. Brody H.  Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefield; 2008.

44. Petersen M.  Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

45. Wise J.  European drug agency criticises Roche for failing to report adverse reactions and patient deaths. BMJ. 2012; 344: e4344.

 

 

8. Проблемы сбыта

 

Фармацевтическая промышленность уникальна в том, что может заставить эксплуатацию выглядеть благородно.

Бывший медицинский директор компании Squibb на слушаниях в Сенате США1

 

Клинические испытания – это замаскированный маркетинг

 

Что бы промышленность ни делала и что бы ни говорила о своих благородных мотивах, все сводится к одному: продаже лекарств.

Это достигается путем жесткого контроля информационных потоков и сути информации о продаваемых препаратах, как в научных статьях, так и в маркетинге. Клинические испытания редко являются исследованиями в истинном смысле этого слова (смотрите  главу 4, стр. 86); это маркетинг, замаскированный под исследования. Их дизайн часто не выдерживает никакой критики, а в процессе анализа данных возникают дополнительные ошибки, искаженные результаты широко распространяются, и все это с целью стимулировать продажи2–8.

Моя диссертация показала, что то, что публикует фармацевтическая промышленность, просто не может быть правдой. Я выявил 196 двойных слепых клинических испытаний, в которых новое нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) сравнивалось с контрольным НПВС у пациентов с ревматоидным артритом2. Это сильно варьирующееся заболевание, что создает трудности в выявлении различий между двумя аналогичными препаратами, но, несмотря на это, испытания были микроскопически малы, со средним размером выборки в 27 пациентов в каждой группе3. Поэтому можно ожидать, что практически все статистически достоверные различия возникли случайно, то есть 5% от разницы были бы статистически достоверными, 2,5% в пользу нового препарата и 2,5% в пользу контрольного препарата.

Однако 14% различий, или в три раза больше, чем ожидалось, были статистически достоверными. В 73 испытаниях все  различия были в пользу нового препарата, по сравнению со всего лишь 8 испытаниями в пользу контрольного3. Редко выпадает возможность проверить статистические анализы, но я нашел 12 испытаний, в которых заявленные статистически достоверные различия не были достоверными, и 5 испытаний, которые подозревал в том же. Во всех  17 случаях ложно-достоверные результаты были в пользу нового препарата. Результаты по побочным эффектам были еще более поразительными. Во всех  39 клинических испытаниях с достоверной разницей по побочным эффектам эта разница была в пользу нового препарата.

Таким образом, новые НПВС, казалось, были значительно лучше, чем старые. А искажение в выводах и абстракте было еще более пугающим. В 81 случае смещенные выводы были в пользу нового препарата, и только в одном случае вывод был в пользу контрольного препарата (P = 3,4 × 10–23).

Однако когда я рассмотрел средние данные, представленные в статьях, впечатляющее превосходство новых лекарств исчезло. Наиболее распространенным исходом оказалась сила захвата, и в среднем не было никакой разницы между новым и контрольным препаратами9.

Я рассудил, что самым важным исходом при сравнении двух НПВС является то, какой из препаратов пациенты предпочитают в перекрестных испытаниях, принимая оба препарата в случайном порядке. Пациенты, безусловно, лучшие судьи в степени облегчения боли на фоне побочных эффектов. В большинстве испытаний в качестве компаратора использовали индометацин – старый препарат, находящийся на рынке с 1963 года, который, в соответствии с мифами фармацевтической промышленности и порочными клиническими испытаниями, имеет много побочных эффектов. Однако в перекрестных испытаниях с индометацином пациенты предпочитали его так же часто, как и новое НПВС10. Исытания показывают, что чем больше клиническое испытание, тем меньше разница между двумя препаратами. Исходя из статистики, это ожидаемо. Когда мы рандомизируем небольшое число испытуемых, иногда больше пациентов с хорошим прогнозом в группе индометацина, а иногда наоборот. Когда же рандомизируем большое число пациентов, группы будут очень похожими, а результат, соответственно, более точным. Мы всегда ожидаем, что результаты аналогичных испытаний будут лежать в пределах симметричного воронкообразного графика. Так и произошло во всех случаях кроме двух, которые настолько сильно удалены от воронки, что есть смысл заподозрить мошенничество.

Два из 32 испытаний – это высокая частота мошенничества (6%), но когда я показал этот график коллеге из промышленности, он засмеялся и сказал, что всем известно, что около 5% испытаний мошеннические в той или иной степени. Фабрикация данных настолько широко распространена в фармацевтической промышленности, что даже возникли сленговые выражения: «ярлык всухую» или «рисование» в США и «формование» – в Японии11.

Когда я в 1990 году защищал диссертацию, два экзаменатора сочли, что НПВС представляет собой особенно сложную область, потому что в этой части рынка очень сильна конкуренция. Мои результаты были слишком  шокирующими, чтобы они в полной мере их осознали. С тех пор, однако, мы можем наблюдать подобные проблемы во всех терапевтических областях, которые были тщательно исследованы.

 

Кокрейновский обзор, который включал 48 статей, в общей сложности представивших тысячи индивидуальных испытаний, обнаружил, что исследования, выполненные по заказу промышленности, чаще имеют положительные результаты по эффективности, благоприятные результаты по вредоносным эффектам и благоприятные выводы для лекарства или медицинского устройства, представляющих интерес, по сравнению с исследованиями, не спонсированными промышленностью 14 .

 

Гиполипидемические средства – еще один пример высококонкурентной отрасли рынка. В клинических испытаниях статинов «лоб-в-лоб» часто не хватает ослепления, не скрыто распределение по группам лечения (что означает, что, возможно, рандомизация была нарушена), присутствует плохое последующее наблюдение за пациентами и нет анализа в зависимости от цели лечения (при котором учитывается судьба всех рандомизированных пациентов, включая и тех, кто выбыл из исследования)12. Финансирование компанией, производящей тестируемое лекарство, а не той, что производит компаратор, всегда связано с более благоприятными результатами (отношение шансов 20) и более благоприятными выводами (отношение шансов 35). Это не удивительно, учитывая, что дизайн испытаний статинов «лоб-в-лоб» разрабатывается с искажениями, так как сравниваемые дозы в большинстве испытаний не эквивалентны13. Более того, нет качественных исследований, которые бы сравнили различные статины по клинически значимым исходам, таким как ишемическая болезнь. В противоположность этому, не менее 29 плацебо-контролируемых испытаний сообщили о таких событиях, что позволяет полагать, что многие из испытаний были неэтичными, так как пациентам, получавшим плацебо, было отказано в эффективном лекарстве.

Многочисленные трюки промышленности делают невозможное возможным. Очень редко название статьи говорит вам все, что нужно знать, но вот яркий пример15:

«Почему оланзапин бьет рисперидон, рисперидон бьет кветиапин и кветиапин бьет оланзапин: исследовательский анализ испытаний, сравнивающих лоб в лоб антипсихотики второго поколения». В математическом смысле это абсурд. Если А лучше, чем В и В лучше, чем С, то С не может быть лучше, чем А.

 

Теневое авторство

 

Вводящая в заблуждение информация в оригинальных научных статьях впоследствии распространяется в десятках обзоров теневого авторства и других вторичных материалах. Теневое авторство очень вредно для общественного здоровья, поскольку вводит врачей в заблуждение о пользе и вреде лекарств16.

Это мошенничество, поскольку врачей обманывают умышленно. Скрытая цель неинформирования читателей об авторе статьи состоит в том, чтобы она выглядела так, как будто написана независимыми авторитетными учеными, а не ставленником корпораций.

Статьи теневого авторства впоследствии цитируются в рекламных материалах и в других статьях теневого авторства, как если бы они представляли независимое подтверждение, что препарат эффективнее и безопаснее других лекарств. Таким образом, маркетологи выдают статьи теневого авторства, которыми потом сами же пользуются, – парадоксальный способ обмана ничего не подозревающих врачей, которые продолжают верить, что статьи опубликовали их лидеры.

Если бы обман не был умышленным, компания объявляла бы автора статьи, четко указывала, что ему заплатили, и публиковала бы материал от имени этого автора. Вместо этого компании находят ученых, которые прикрывают подобные аферы своими именами и никак не отмечают вклад автора, на самом деле написавшего медицинский материал, даже в благодарностях. Академикам платят за отсутствие работы, и они могут получить письмо с предложением десятков тысяч долларов только за то, чтобы они поставили свои имена над хвалебным обзором лекарства, который в глаза не видели17.

Теневое авторство подрывает доверие, столь важное для научных взаимодействий. Для врачей и компании это беспроигрышный метод – никому не сообщать о взаимных договоренностях. Но, к счастью, судебные иски помогают получить представление об этом грязном бизнесе. Сначала я расскажу, насколько такая практика распространена.

Изучение статей по антидепрессанту сертралину (золофт – zoloft, компания Pfizer) показало, что за трехлетний период медицинским агентством по написанию научных статей «Современные медицинские направления»  было написано 55 статей, в то время как другими авторами – только 41 статья18. Только в двух из 55 статей благодарили за помощь при написании статьи людей, не внесенных в список авторов, и все результаты были благоприятными для компании Pfizer.

В 2007 году Международное общество профессионалов медицинского планирования в свое ежегодное совещание включило семинар, на котором консультант предупреждал, что будет, если регуляторы увидят их планы по публикациям: «Если они взглянут на стратегию публикаций, в которой будет, например, следующее: «Мы собираемся опубликовать в этому году 80 статей по одному препарату, все – по его офф-лейбл применению. Пятьдесят из них будут проплаченными обзорами»19, – нам придется плохо…»

У нас был доступ и к протоколам, и к публикациям 44 инициированных промышленностью испытаний, которые мы использовали как выборку для изучения теневого авторства20. Мы не нашли ни одного протокола клинического испытания или публикации, в которых ясно и четко говорилось бы, что отчет о клиническом исследовании или рукопись должны быть написаны или написаны клиническими исследователями. Ни в одном из протоколов не было указано, что клинические исследователи должны участвовать в анализе данных. Мы нашли доказательства теневого авторства в 75% клинических испытаний, и этот показатель увеличился до 91%, когда мы включили случаи, в которых специалист, соответствующий признакам авторства, был указан в благодарностях, но не в качестве автора. В большинстве исследований теневые авторы, которых мы идентифицировали, были специалистами по статистике. Но, вероятно, мы не смогли увидеть других, поскольку у нас было слишком мало информации, чтобы определить, какие специалисты соответствовали признакам авторов и могли бы ими быть, но не были упомянуты. Протокол клинического испытания – очень важный документ, но только в пяти из них авторы были ясно указаны. Ни один из этих людей – все они были сотрудниками компании – не был указан в качестве автора публикации или в крайнем случае был включен в перечень тех, кто упомянут в благодарностях (даже при том, что в одном из протоколов указывалось, что «его автор будет включен в список авторов»). Авторы-призраки предпочитают работать в полной темноте.

Хороший способ снизить число призраков – писать в самой статье, кто что конкретно делал, как в титрах к фильму. Эта идея была озвучена Драммондом Ренни в 1996 году, и «Ланцет» стал первым журналом, который в 1997 году ввел подобную практику21.

 

Вот пример:

«Г-жа Янк придумала и разработала дизайн этого исследования; собрала, проанализировала и интерпретировала данные и написала статью. Доктор Ренни помогал с уточнением концепции и дизайна, содействовал сбору данных и критически просмотрел статью в отношении важного интеллектуального содержания».

Согласно международно принятым критериям авторства, лица, перечисленные в качестве авторов, обязаны внести следующий существенный вклад по всем трем пунктам: (1) задумать и разработать дизайн статьи или проанализировать и интерпретировать данные; (2) написать статью или пересмотреть ее критически в отношении важного интеллектуального содержания и (3) одобрить итоговую версию статьи перед публикацией22. Эти критерии позволили изучить, заслуживали ли авторы оригинальных научных статей в журнале «Ланцет»  называться таковыми. Хотя Янк с соавторами использовали очень консервативное определение гостевых авторов, 44% из них этим мягким критериям не соответствовали22.

Исследования, которые полагаются на то, что говорят сами люди, недооценивают проблемы из-за смещения социальной желательности. Тем не менее одно из таких исследований доложило о 13% теневого авторства статей, опубликованных в шести основных медицинских журналах и 21% – гостевого авторства22.

Дэвид Хили рассказал, как откровенны бывают некоторые компании по отношению к врачам. «Наш теневой автор произвел первый проект статьи на основе вашей опубликованной работы. Я присоединяю его к этому письму». Когда Хили был недоволен восхищенным обзором на одно лекарство и предложил кое-что изменить, компания ответила, что он упустил некоторые «коммерчески важные» моменты, и опубликовала работу от имени другого ученого23.

Когда на теневых авторов все же проливается немного света, это, как правило, выглядит так: «XX предоставил редакционную помощь», что означает: «XX написал статью». А когда только лишь отблеск света попадает на призрака, нам говорят, что авторы благодарят XX за помощь. Помощь в чем? Подносить кофе врачам, анализирующим данные? Вряд ли.

 

Маркетинговая машина

 

Имея под рукой обилие искаженной литературы, маркетингу совсем не трудно нанести смертельный удар, ведь он отлично работает даже без нее. Вероятно, самый печально известный пример в истории медицины связан с лечением язвы желудка. Пятьдесят лет назад язвы часто лечили хирургическим путем, но Джеймс Блэк из американской компании Smith, Kline & French изобрел циметидин – лекарство, снижавшее секрецию кислоты в желудке. Оно появилось на рынке в 1977 году под названием тагамет (tagamet)24, и Блэк был удостоен за него Нобелевской премии.

Успех компании решил превзойти Пол Гиролами, финансовый контролер, который проложил себе путь в кресло генерального директора британской компании Glaxo. Glaxo в основном производила молочные смеси для грудничков и не работала в США. В 1983 году она вывела на рынок очень похожий препарат – ранитидин (зантак, zantac) с весьма необычной стратегией. Лекарство стоило на 50% больше, чем тагамет, тем самым намекая, что оно лучше. Это было не так, но Гиролами запустил одну из самых дорогих и агрессивных рекламных кампаний в истории. Он нанял торговых представителей, которые уже работали на компанию Hoffmann – La Roche в США, и с их помощью буквально взорвал американский рынок. Институту Гэллапа заплатили за масштабное обследование американцев, и он пришел к выводу (ложному, разумеется), что почти половина населения каждый месяц страдает изжогой. Началась кампания «Америка против изжоги». Также Glaxo наняла знаменитость – актрису, которая рассказывала публике, как зантак ей помог.

Уже через 3 года после запуска зантак обогнал тагамет и стал самым продаваемым лекарством на Земле, а Гиролами был посвящен в рыцари королевой Елизаветой.

Это больше походило на анекдот, состряпанный писателем-романистом с богатым воображением, чем на реальность. Но, к сожалению, это случилось на самом деле, и стало очевидным, что даже исследования, удостоенные Нобелевской премии, не могут победить рекламу. Это, как говорится в сказках, изменило фармацевтическую промышленность навсегда и положило начало эре ужасающих растрат денег налогоплательщиков на рекламу и очень малого числа инноваций.

Фармацевтические компании институализировали обман24, и Pfizer выиграл эту гонку, первым дойдя до этического дна. С самого своего основания в 1849 году компания ловко стимулировала людей принимать как можно больше лекарств, так что неудивительно, что Pfizer – крупнейшая в мире фармацевтическая компания. Когда ее генеральный директор уходил в отставку в 2000 году, он пошутил, что недавно купил лодку, но поскольку ему некуда было ее поставить, он купил и гавань тоже24.

 

Большиинство врачей жестко контролируют информацию – но иногда их пациенты замечают неладное 25 :

«Моя пациентка пристально изучила рецепт, который я ей дал, а затем ее взгляд скользнул по элегантной шариковой ручке, которой я его выписал. На обоих стоял один и тот же бренд. Она ничего не сказала, но я знал, о чем она думала».

 

Врачи общей практики полагаются на фармацевтическую промышленность как основной источник информации11, 26, 27. В одном исследовании 86% из них сообщили, что регулярно встречаются с продавцами лекарств27, а в Австралии 86% врачей-специалистов встречались с ними в течение прошлого года28. Обычно после таких посещений продавцы оставляют бесплатные образцы лекарств29, и это один из очень эффективных методов. Это объясняет, почему стоимость образцов составила около четверти всех расходов промышленности на маркетинг в 2004 году30. Отдать коробку таблеток бесплатно – широкий жест, но при этом есть врачи, которые перепродают их пациентам или выставляют счет на них правительству31, 32.

Врачи удивительно наивны и часто не понимают, насколько сильно ими манипулируют. Большинство врачей считают, что промышленность дает полезную информацию27, 33–35. В интервью они ставят под сомнение объективность промышленников, но тем не менее считают, что фактически эта информация точна и что они могут отличить достоверную информацию от заведомо ложной27.

Правда – это доказано множеством исследований – заключается в том, что врачи не в состоянии  отличить правильную информацию от искаженной26, 33, 35. Как это сделать, если им представляют только ложную?35

Врачи считают, что их действия мотивированы тем, насколько хороши лекарства, но исследования показали, что они просто вторят рекламе. Опрос 85 врачей, из которых треть были специалистами по медицине внутренних органов, показал, что 71% считали, что основная причина старческого слабоумия – нарушение мозгового кровотока, и треть находили церебральные сосудорасширяющие средства полезными в лечении гериатрических пациентов со спутанностью сознания26.

Однако слабоумие не является результатом нарушенного кровотока, а лекарства не работают! Половина из этих врачей также считают, что производное морфина – пропоксифен – эффективнее аспирина, хотя он гораздо вреднее и вряд ли лучше, чем плацебо.

Я сомневаюсь, что эти же самые врачи стали бы покупать себе стиральную машину, которая стоит в 10 раз больше, чем другие, просто потому, что производитель сравнил ее с более дешевыми аналогами и утверждает, что она лучше всех. В этом отличие здравоохранения. Врачи не несут финансовую ответственность за выбор лекарств и часто назначают препараты, которые в 10 и более раз дороже, чем старые, хотя единственная информация, которая у них есть, исходит от производителя.

Маркетинг очень эффективен, поэтому промышленность и тратит на него огромные суммы денег. Уже 20 лет назад в США она тратила по 8000 – 15 000 долларов на одного врача каждый год36. Эти расходы в настоящее время превышают 1 миллиард долларов в год. Один продавец лекарств работает на пять врачей, базирующихся в офисе. 12% от случайной выборки врачей получили финансовые стимулы для участия в исследованиях. И вы, и я платим за все это нашими налогами. Не только за вычурную рекламу, но и за возмещение затрат на лекарства, потому что они настолько дороги, что многие не могут себе их позволить.

 

Встречи с продавцами лекарств приводят к оптовым закупкам препаратов, хотя большинство из них не представляют практически никакой терапевтической пользы и не имеют преимущества над существующими препаратами. Это ведет к росту расходов на лекарства и снижению числа генериков и к нерациональному назначению лекарств в других аспектах 33 . Исследование показало, что врачи чаще будут просить, чтобы конкретные препараты были добавлены в формуляр, если встречались с продавцами компаний (соотношение шансов 13) или принимали деньги от них (соотношение шансов 19) 37 .

 

Оплаченные обеды приводили к заявкам на добавление лекарств в формуляр, даже когда информация о лекарстве, распространяемая на них, была неточной33. В исследовании, о котором продавцы знали, что их презентации записываются, 11% из их заявлений о препарате спонсора были неточными и благоприятствовали ему, в то время как ни одно из утверждений о препаратах конкурентов не было благоприятным34. Существуют основания подозревать, что все намного хуже, когда пиар происходит с глазу на глаз.

Всякий раз, когда научные исследования искали дозозависимость, они ее находили33. Таким образом, чем сильнее воздействие промышленности, тем хуже для пациентов и национальных экономик.

 

Так называемые образовательные мероприятия ничем не лучше. Препарат спонсора всегда выделяется, и практика назначения меняется в его пользу33.

Одна из «лучших» вещей, которые компания делает, это приглашает врачей на дорогие курорты. Во время полностью оплаченной поездки на Карибы врачи узнали о новом внутривенном антибиотике и новом сердечно-сосудистом средстве, также внутривенном38. Только один из 20 врачей признал, что такая поездка может повлиять на решение о назначении лекарств; другие 19 отрицали это. Однако количество этих лекарств в больницах увеличилось более чем в три раза для первого из них и более чем в два раза – для второго, в то время как в национальных рекомендациях по использованию этих двух препаратов мало что изменилось. Интересно, что новые препараты не заменили старые; они просто увеличили число лекарств, как это происходило и в других областях, например в НПВС (смотрите  главу 13, стр. 248) и СИОЗС (глава 16, стр. 285). По каким-то причинам названия этих препаратов не были раскрыты, но именно владельцы больниц и налогоплательщики платят за такие поездки во много раз больше того, во что они обходятся компаниям.

Неудивительно, что один из основных источников дохода фармацевтической промышленности – уже упомянутые лекарства-клоны. Они редко лучше, чем старые2, 39, но нам об этом не сообщают, так как промышленность в целом избегает проводить сравнения аналогичных лекарств лоб в лоб, и те испытания, что проводятся, часто фальсифицированы2–15, 40, 41. Финансируемые государством клинические испытания, которые сравнивают новое лекарство со старым, обычно показывают, что мы потратили огромное количество денег на препарат, который ничем не лучше, чем дешевые альтернативы40–45.

Исследование, проведенное в Британской Колумбии, показало, что даже с учетом того, что представляет собой терапевтический прогресс, 80% увеличения расходов на лекарственные средства между 1996 и 2003 годами объяснялось новыми патентованными лекарствами, которые не предлагали никакого существенного улучшения39. Если бы только половина препаратов-клонов имела такие цены, чтобы конкурировать с более старыми альтернативами, государство могло бы сберечь четверть общих расходов на рецептурные лекарства.

Врачи говорят, что не воспринимают всерьез рекламу лекарств в медицинских журналах, но при этом они находятся под ее влиянием, иначе ее бы там не было. Статья 2003 года сообщила о 287 рекламных врезах на антигипертензивные или гиполипидемические препараты и выявила 125 рекламных заявлений со ссылками46. Однако 23 ссылки не могли быть открыты, так как ссылались на данные в файле или на недоступные монографии, а 45 из 102 рекламных заявлений не соответствовали предоставленным ссылкам, что было, следовательно, чистой показухой, которая призвана заставить рекламу выглядеть «научно».

Анализ 109 полностраничных реклам в 10 ведущих медицинских журналах показал, что в половине случаев они привели бы к неправильному назначению лекарств, если бы врач не имел другой информации о лекарстве47.

Работник фармацевтической промышленности, который откликнулся на статью в БМЖ , в которой мы сравнили Кокрейновские обзоры с мета-анализами, подготовленными при поддержке промышленности, по одним и тем же лекарствам при одних и тех же заболеваниях48, представил забавный отчет о неоткрывающихся ссылках под заголовком: «Фармацевтическая ложь»49:

 

У нас есть врачи со всего мира, которые приезжают в Австралию первым классом с оплатой всех расходов и рассказывают нам, насколько прекрасно какое-нибудь очередное лекарство. Если вы почитаете мелкий шрифт на листовке, то найдете, что большинство ссылок – это ссылки на материалы «в файле» или на материалы, представленные на полуночной сессии Дарфурской конференции кардиологов. Будучи медицинским директором фармацевтической компании, я узнал, как публиковать статьи в журналах: один журнал обещал публикацию, если мы приобретем 2000 экземпляров по 10 долларов каждый.

 

Подведем итог. Систематический обзор 58 исследований показал, что информация, предоставляемая фармацевтической промышленностью, приводит к более высокой частоте назначений, более высоким затратам и более низкому качеству лекарств50. Нужно требовать от политиков запретить рекламу лекарств, так как она приносит такой же вред33–38, 51, 52, как реклама табака, которая уже запрещена.

 

Фармацевтические компании используют риторику либерализма, чтобы защитить свое право на рекламу, но либерализм состоит в праве людей делать то, что им нравится, до тех пор, пока это не вредит другим, и к компаниям, которые безнаказанно причиняют огромный вред людям и обществу, это не относится11.

 

Большинство врачей согласны, что продавцы лекарств в качестве лекторов должны быть запрещены23, но при этом врачи крайне непоследовательны, поскольку большинство из них встречаются с продавцами лекарств каждую неделю33. Ситуация становится все хуже и хуже. В 2004 году в США состоялось 237 000 встреч и выступлений при поддержке фармацевтических компаний и с участием врачей-продавцов в качестве лекторов. Еще 134 000 встреч провели торговые представители. Всего лишь шестью годами ранее врачи и торговые представители промышленности вместе за год провели только 60 000 выступлений53.

Также существует практика подсадных новостей. Промышленность наняла армию платных блогеров, которые распространяют материалы фармы, замаскированные под личную точку зрения, в Интернете, и большинство крупных СМИ имеют связи с фармой. Например, Джеймс Мердок, сын Руперта Мердока, входил в состав правления компании GlaxoSmithKline, а главный исполнительный директор корпорации Time Inc Лора Ланг ранее работала в компаниях Pfizer и Bristol-Myers Squibb. Это объясняет, почему мы так часто видим совершенно некритичные статьи о препаратах в средствах массовой информации, которые на самом деле являются скопированными версиями пресс-релизов чудо-лекарств. Как и фармацевтическая промышленность, СМИ чрезвычайно могущественны, и когда они объединяют усилия, ложь и вероломство выступают в худшем виде. Промышленность также пытается получить доступ к изменению статей в Википедии, чтобы обеспечить появление там дружественных ей сообщений.

 

Преодолевая тошноту

 

С лекарствами от тошноты и рвоты связана история о том, как добровольные усилия 100 000 пациентов были потрачены впустую из-за некачественных исследований. Ондансетрон – яркий пример этого. Когда 108 отчетов о клинических испытаниях были рассмотрены более внимательно, выяснилось, что 14 из них – не новые исследования, а просто сообщения, включавшие некоторых пациентов из тех, которых тестировали ранее54. Ни один из этих дополнительных отчетов не имел четко и ясно представленных перекрестных ссылок на оригинальные, хотя это необходимо, а в нескольких из них вообще был совершенно новый набор авторов. Некоторые объединяли данные из двух испытаний, добавляли новую группу лечения и непонятные данные, использовали другой анестетик, другое число пациентов или давали им другие характеристики, чем в оригинальном отчете. Разумеется, невозможно сформировать новую группу лечения и использовать другой анестетик в том же испытании, о котором уже сообщалось в другом месте.

Испытания, опубликованные неоднократно, были наиболее положительными. ЧБНЛ (NNT), которое использовалось, чтобы предотвратить рвоту, по сравнению с плацебо было 16 в испытаниях, которые не были дублированы, и только 3 – в дублированных. Манипуляции, которые создают у читателей ложное впечатление о препарате, обычно не обнаруживаются, поскольку статьи и учебник цитировали одно и то же благоприятное клиническое испытание больше одного раза, как будто это разные клинические испытания.

Ондансетрон первоначально рекламировался компанией Glaxo Wellcome как средство от тошноты и рвоты после химиотерапии, но она хотела продавать его также и для решения проблем послеоперационного периода. В 1993 году реклама в БМЖ  говорила об «успешной борьбе с послеоперационной тошнотой и рвотой», но все пять ссылок были на исследования при раке55. В 1994 году были опубликованы 18 плацебо-контролируемых испытаний ондансетрона при послеоперационных проблемах по сравнению с только четырьмя испытаниями с активным компаратором. Учитывая, что ряд эффективных лекарств уже были доступны, это количество плацебо-контролируемых испытаний было неэтичным и ненужным пациентам и врачам, но было полезно для маркетинговой машины Glaxo: хотя ондансетрон был очень дорогим, он широко применялся вместо гораздо более дешевых альтернатив.

Когда истек срок патента на ондансетрон, его эффективность испарилась за ночь, поскольку появились другие запатентованные «сетроны», еще более дорогие. Одним из них был гранисетрон. Его влияние на профилактику послеоперационной тошноты было оценено в самом крупном Кокрейновском обзоре, когда-либо разработанном56.

Он занимает более 785 страниц и включает 737 клинических испытаний (103 237 пациентов), сравнивающих препарат с плацебо или другим препаратом, или дозы, или время введения. Это колоссальная растрата ресурсов и злоупотребление доверием пациентов к медицинским исследованиям в коммерческих целях. Значительно меньшего числа испытаний и пациентов было бы достаточно, чтобы сказать нам то, что мы должны знать. Однако эти испытания ненароком рассказывают нам кое-что о мошенничестве и манипуляциях данными. Клинические испытания лекарств от тошноты не показывают симметричный график, как на рисунке 9.1, а смещение в испытаниях, сравнивающих гранисетрон с плацебо, просто огромно. Наиболее драматичные эффекты наблюдались в небольших испытаниях, и ясно, что многие малые испытания, доказавшие слабую эффективность или что плацебо было лучше, просто упущены. Смещение было таким же большим и в испытаниях, сравнивших гранисетрон со старым дешевым лекарством – дроперидолом. Испытания, выполненные особенно плодовитым автором – Ёшитака Фуджи, также сильно смещены; позднее было установлено, что он сфабриковал данные в 172 исследованиях, из которых 126 были рандомизированными испытаниями!57, 58 Это мировой рекорд.

Несмотря на огромное количество данных, Кокрейновский обзор не мог сделать какие-либо выводы о возможных различиях между препаратами. Это также, должно быть, своего рода рекорд растрат: после проведения 737 испытаний с участием 100 000 пациентов никакого надежного вывода сделать невозможно, хотя это так просто – изучить послеоперационную тошноту и рвоту!

 

Я был членом лекарственного комитета нашей больницы в течение 20 лет, и в 2012 году фарма пыталась ввести некоторые новые лекарства против тошноты в качестве стандартных. Одним из них был палоносетрон, который стоил в 44 раза больше, чем ондансетрон, и в 17 раз больше, чем гранисетрон. Нам сказали, что в тех испытаниях, которые были представлены в лекарственное агентство для получения разрешения на рекламу, палоносетрон имел эффект, равный таковому у старых сетронов при использовании тяжелой химиотерапии, но помогал еще лучше, когда химиотерапия вызывала меньшую тошноту и рвоту (у 81% и 69%, соответственно, тошнота не развивалась). Я не мог участвовать в собрании, но предупредил председателя комитета об опасности селективной публикации положительных результатов. Я также отметил, что нам нужен доступ к неопубликованным испытаниям и к их протоколам и что необходим полный Кокрейновский обзор, если мы хотим знать, лучше ли новые препараты, чем предыдущие, хоть в чем-нибудь.

В протоколе заседания говорилось, что было принято решение разрешить врачам использовать дорогие лекарства при тяжелой химиотерапии (где не было преимуществ палоносетрона), включая лекарство, которое стоило в 300 раз больше, чем самое дешевое средство, и что клиницисты должны тщательно анализировать ситуации, в которых следует использовать эти препараты. Опыт показал, что такие рекомендации редко удерживают людей от покупки дорогих лекарств, хотя невозможно, чтобы они были в 300 раз полезнее дешевых аналогов.

 

Я отказался от членства в лекарственном комитете после 20 лет непрерывных разочарований. Неважно, насколько шатки или иррациональны аргументы и насколько дороги новые препараты, лекарственные комитеты почти всегда их одобряют. Я думаю, потому что боятся проблем. Руководители отделений могущественны и часто получают зарплату от промышленности, и если поступает слишком много жалоб, топ-менеджеры могут не разрешить им и дальше занимать должность. К тому же, чтобы отказать в одобрении, необходимо время, так как, скорее всего, последуют протесты, а у тех, кто наверху, этого времени слишком мало. Я обсуждал это с председателями лекарственных комитетов в других местах и странах, и они также испытывали на себе недостаток поддержки непопулярных решений со стороны начальства.

Мы несостоятельны как профессионалы. Продавцы лекарств могут прийти к руководителям департаментов и попросить их подать заявку в лекарственный комитет, и все без слов понимают, что те, кто отказываются, попадут в немилость, когда придет время конференций59.

 

Взаимодействие между врачами и промышленностью до недавнего времени было главным образом предметом интереса специалистов по медицинской этике60. Это больше не так.

 

Два предыдущих главных редактора «Медицинского журнала Новой Англии»  – Марсия Энджелл и Жером Кассирер, а также предыдущий редактор БМЖ  – Ричард Смит написали по книге с говорящим названием, после того как ушли с постов редакторов:

«Правда о фармацевтических компаниях: как они обманывают нас и что с этим делать?» 32

«Гребем деньги вместе: как участие медицины в большом бизнесе ставит под угрозу здоровье» 61.

«Проблемы в медицинских журналах» 62

 

 

Чересчур дорогие лекарства

 

Я попытался выяснить, насколько дорогими могут быть лекарства в сравнении с той пользой, которую они рекламируют, чтобы их все же покупали. Лечение одного пациента биологическими препаратами может стоить в Дании до 16 000 евро в год, что в 120 раз больше, чем лечение обычными лекарствами63. Биологические агенты широко используются при ревматоидном артрите, но мета-анализ 2010 года показал, что они ничуть не лучше замедляют повреждения суставов, чем комбинация двух дешевых противоревматических средств (БМПРС – DMARDs)64. К сожалению, этот мета-анализ опоздал с публикацией на 4 месяца. Европейская лига против ревматизма (EULAR) разместила новые рекомендации, заявляющие, что биологические агенты должны применяться без первоначальной попытки терапии комбинацией БМПРС у пациентов, недостаточно реагирующих на терапию одним БМПРС.

Рекомендации EULAR были основаны на обзоре лишь части опубликованных исследований, но как только организация опубликовала новое руководство, изменить его чрезвычайно трудно, даже если, как в данном случае, ЕС ежегодно экономил бы миллиарды евро (в одной только Дании стоимость биологических агентов составила 130 миллионов евро в 2011 году). Недавно авторы мета-анализа провели более сложный сетевой мета-анализ, который подтвердил их результаты (Граудал, личное сообщение).

В 2010 году БМЖ  сообщил, что вакцина – не для предотвращения рака, но для лечения метастатического рака предстательной железы – была одобрена к применению в FDA65. Она стоит 93 000 долларов за три дозы, и кто знает, будут ли врачи использовать следующие дозы, если не заметили ожидаемого эффекта, то есть продления жизни всего на 4 месяца.

В 2012 году Дания решила заплатить за лекарство от метастатической меланомы, которое стоит около 100 000 долларов на одного пациента и продлевает жизнь на 3,5 месяца66. Онкологи продали общественности идею, утверждавшую, что 10% пациентов будут излечены67, хотя испытания ни в коей мере это не доказывали. Член рабочей группы, которая решила платить за это лекарство, не могла понять, что проблема заключалась в том, что она получила деньги от компании, имеющей выгоду от этого решения68. В 2006 году новое лекарство для лечения рака головы и шеи обошлось примерно в 110 000 долларов в год69.

Эстафета переходит к эрлотинибу – лекарству для лечения рака поджелудочной железы. И FDA, и EMA одобрили его, хотя он продлевает жизнь только на 10 дней, токсичен и обходится почти в 500 000 долларов за 1 год приобретенной жизни (10 дней для каждого из 36 пациентов, которым это не нужно и неприятно)70.

Примеры еще более дорогих лекарств есть в главе 19, но вот один пример лекарства, которое не работало. Внутривенный альфа-1 антитрипсин используется в некоторых странах для лечения заболеваний легких, вызванных наследственным дефицитом альфа-1 антитрипсина. Некоторые специалисты по легким добились поддержки большинства в Датском парламенте, который согласился возмещать затраты на этот препарат, который может стоить до 116 000 евро в год на пациента и который должен использоваться в течение долгих лет, так как ухудшение функций легких идет медленно, особенно если пациенты не курят.

Перед тем как было принято решение, меня попросили пересмотреть испытания, и я выяснил, что нет никаких убедительных доказательств того, что препарат эффективен. Мне потребовалось всего 4 недели, чтобы написать отчет, который мы позже опубликовали71. Это заставило политиков отказать в возмещении затрат на препарат, что сохранило по меньшей мере 30 миллионов евро датских налогоплательщиков ежегодно.

 

Есть что-то ужасно неправильное в том, как мы расставляем приоритеты. Наиболее интенсивное и дорогостоящее лечение часто дается в последние несколько дней или недель жизни. Было бы намного лучше, если бы мы использовали это драгоценное время конструктивно, проводили его с нашими любимыми, вместо того чтобы принимать токсичные препараты, пытаясь продлить мучительную борьбу.

Эта простая идея имеет множество могущественных противников, особенно в заинтересованных группах. После того как видные врачи публично заявили, что воздержались бы от химиотерапии, продлевающей жизнь, если бы у них был неизлечимый рак72, председатель Датского общества рака Фрэд Олезен упрекнул их, что они подорвали доверие к ним пациентов73. Это неправда – напротив, они дали очень хороший совет общественности.

Почему пациенты не должны иметь те же привилегии, что и специалисты сферы здравоохранения? Немногие онкологи и медсестры готовы на химиотерапию, которую их пациенты выдерживают ради ничтожной отсрочки74. Для пожилых пациентов агрессивное лечение еще более неуместно. Наиболее важно для них – сохранить независимость и достоинство75, а не выиграть несколько дополнительных невыносимых недель.

Еще более примечательно то, что консервативное отношение, которое так не нравится обществам по раку, может в некоторых случаях не только улучшить качество жизни пациентов, но и продлить их жизнь. Рандомизированное испытание у пациентов с впервые диагностированным метастатическим немелкоклеточным раком легких показало, что те пациенты, которым достаточно рано была назначена паллиативная помощь, получили менее агрессивное лечение и прожили на 3 месяца дольше76.

Лекарства способны добить вас и тогда, когда жизнь подходит к концу.

 

Слишком много лекарств для гипертоников

 

Что нам прежде ввсего необходимо, чтобы сдерживать выпуск новых неэффективных дорогих лекарств, – так это независимые клинические испытания. Одно из таких испытаний, ALLHAT 2002 года, показало, насколько сильным может быть медикоиндустриальный комплекс. Это было самое большое испытание по гипертонии в истории, в нем принимало участие 33 357 пациентов42. Оно сравнило четыре лекарства: доксазозин (альфа-блокатор от компании Pfizer), амлодипин (блокатор кальциевых каналов, Pfizer), лизиноприл (ингибитор АПФ) и хлорталидон (мочегонное). Группа доксазозина была остановлена преждевременно, так как препарат явно уступал компаратору. Однако Pfizer развернула эффективную кампанию по контролю ущерба, и продажи так и не снизились. Когда ALLHAT представляли на большом конгрессе в Калифорнии, компания Pfizer пригласила врачей на экскурсию по местным достопримечательностям, чтобы они не узнали о результатах исследования77.

В своем пресс-релизе Американский колледж кардиологии призывал врачей «прекратить использовать» доксазозин, но через несколько часов после того, как Pfizer связалась с колледжем, документ был изменен: теперь в нем говорилось, что врачи должны «заново оценить» препарат77.

Это глупый совет относительно лекарства, которое, как только что было доказано, уступает другим, но, возможно, сыграло свою роль то, что пожертвования Колледжу со стороны Pfizer превышали 0,5 миллиона долларов в год. Исследование ALLHAT показало, что самое дешевое из четырех испытанных лекарств, мочегонное средство, было также самым эффективным. Председатель руководящего комитета исследования Курт Фурберг подсчитал, что использование дорогих блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ обходится в дополнительные 8–10 миллиардов долларов, при этом не давая пациентам каких-либо улучшений, а в некоторых случаях вредя. Использование недостаточно эффективных лекарств вызвало сердечную недостаточность у 40 000 пациентов в США, при этом они платили в 20 раз больше за вредное лекарство78.

Неудивительно, что результаты вызвали масштабную полемику. Было опубликовано множество писем и статей, якобы написанных независимыми врачами, а на самом деле шлюхами, нанятыми компанией.

Статья 2003 года сообщала, что другое лекарство Pfizer, исследованное в рамках ALLHAT, амлодипин, стало самым продаваемым гипотензивным препаратом в Норвегии, хотя стоило в 10 раз дороже мочегонного средства и доказательств его профилактического эффекта в отношении болезни сердца не существовало79. Если бы врачи использовали мочегонное, а не амлодипин, они бы ежегодно экономили 750 миллионов долларов в Германии, Великобритании и США80. В 1996 году амлодипин был наиболее рекламируемым лекарством в «Медицинском журнале Новой Англии» , в то время как ни единой рекламы диуретиков (мочегонных) в нем не было32.

Результаты ALLHAT не были опубликованы в этом журнале, но были опубликованы в «Журнале Американской медицинской ассоциации».

Казалось бы, ежу понятно, но нет. Председатель Датского общества гипертонии Ханс Ибсен заявил, что мы должны быть осторожны, заменяя лекарства у пациентов с хорошо отрегулированным кровяным давлением. В то же время другой специалист по гипертонии Иб Абилгаард Якобсен утверждал, что заменял много препаратов у своих пациентов без проблем. Кто из этих двух специалистов куплен промышленностью? А вот это   ежу понятно!

 

Статья 2009 года сообщала, что самый дорогой ингибитор АПФ дороже самого дешевого в 30 раз, и Дания экономила бы около 40 миллионов евро в год, выбрав дешевое лекарство 81 .

 

Годом позже Ибсен поделился своими соображениями с нами. Он изначально поддерживал использование лозартана, антагониста рецепторов ангиотензина II, маркетируемого компанией Merck, которая была одним из благодетелей Ибсена82. Когда были разработаны новые подобные препараты, Ибсен рекомендовал их, хотя они стоили в 10–20 раз дороже, аргументируя это тем, что исследования по гипертонии исчезнут из Дании, если мы не будем покупать дорогостоящие лекарства. В этом Ибсена поддерживала медицинский директор компании Novartis, еще одного его покровителя, заявившая, что Novartis проводит исследования с целью успешно представить продукты на рынке и что она не видит большого будущего для клинических испытаний в Дании, если не будет продаж. Довольно смелое заявление для Novartis, которая продавала один из очень дорогих новых антагонистов рецепторов ангиотензина II   она не пыталась скрыть тот факт, что «исследования» были не наукой, а маркетингом. Коллега, который, как и я, является членом организации «Врачи без спонсоров», заметил по поводу этих удивительных откровений: когда целью исследования было научить врачей выписывать слишком дорогие лекарства, было бы лучше, чтобы исследование проводилось где-нибудь еще82. Мы бы сберегли 67 миллионов евро всего за 1 год, если бы все врачи использовали только лозартан83 (а это огромная сумма денег для такой небольшой страны).

Я упоминаю эту историю, потому что не могу вспомнить какую-либо другую, где люди были бы так честны относительно своих скрытых мотивов. Ибсен когда-то напал на меня в нашем медицинском журнале, говоря, что я должен более позитивно относиться к фармацевтической промышленности и признавать важную работу, которую честные исследователи делали в сотрудничестве с добросовестной фармацевтической компанией. В ответ я спросил, что Ибсен имел в виду под добросовестной компанией, и отметил, что все компании, с которыми он работал (Merck, Pfizer, AstraZeneca и Novartis), выплачивали гигантские штрафы за мошенничество, и десятки тысяч пациентов погибли из-за преступлений, совершенных Merck и Pfizer84. Так как эти пациенты умерли от сердечно-сосудистых событий, которые эксперты по гипертонии стараются избегать анализировать, можно ожидать, что Ибсен отказался бы сотрудничать с такими компаниями на всю оставшуюся часть профессиональной жизни, а не называл бы их искренними. Врачи имеют замечательную способность отрицать, в то время как супруги погибших не могут отрицать, что их близкие умерли, потому что принимали лекарство, в котором не нуждались.

 

Организации пациентов

 

Глава, посвященная трудностям продаж, не была бы полной без упоминания пациентских организаций. Они, как правило, финансируются и говорят тем же голосом, что и большая фарма. В 2006 году общеевропейская кампания против рака   Cancer United была представлена в качестве новаторского проекта коалиции врачей, медсестер и пациентов, ратующих за равный доступ к онкологической помощи в Евросоюзе85. Она полностью финансировалась компанией Roche, ведущим в мире дилером лекарств (смотрите  главу 2, стр. 43) и производителем препаратов от рака, часть из которых чрезвычайно дороги, например герцептин от рака молочной железы и авастин от рака кишечника. Пиар-компанию проводила Roche, и главное исследование, на котором была основана пропаганда, финансировалось также Roche. Отчет об исследовании был написан Нилсом Вилкингом из Каролинского института в Стокгольме и Бенгтом Йонссоном из Стокгольмской школы экономики. Он получил широкую огласку, но был весьма порочен, и его выводы не были подкреплены данными86. Он заключал: «Очевидно, что в лучших интересах больных раком   чтобы новые, инновационные лекарственные способы лечения становились доступными для них как можно скорее. Снижение доступности или задержка с обеспечением лекарств оказывает очень реальное влияние на выживаемость пациентов».

Это традиционная присказка компаний, и в рекламных материалах говорилось, что кампания нацелена собрать миллион подписей и будет прессинговать Европейскую комиссию на предмет принятия общеевропейской стратегии. Председатель Европейской коалиции раковых пациентов (European Cancer Patients Coalition) оказалась членом исполнительного комитета кампании без ее ведома. Она и члены Европейского парламента отозвали свои кандидатуры из комитета. Председатель исполнительного комитета, профессор Джон Смит, который, будучи редактором «Европейского журнала рака»  (European Journal of Cancer), совершил ошибку в отношении одного из исследований маммографии87, написал предисловие к докладу Каролинского института, где признался, что кампания была его идеей, и выразил пожелание, чтобы люди перестали видеть в фармацевтической промышленности врага.

 

NovoSeven для раненых солдат

 

В 2011 году компания Novo Nordisk согласилась выплатить 25 миллионов долларов для урегулирования гражданской ответственности в связи с незаконным продвижением препарата от гемофилии   NovoSeven88. Гемофилия   очень редкое заболевание, но компания незаконно продвигала препарат, содержащий фактор VII, специалистам здравоохранения в качестве коагулирующего агента для пациентов с травмами и аналогичными проблемами. Результатом стали ложные заявления при представлении в правительственные программы здравоохранения. Началось судебное разбирательство, и компания подписала «Соглашение о корпоративной этике» по требованию Департамента здравоохранения и социальных служб.

Иск Министерства юстиции утверждает, что Novo Nordisk платила влиятельным врачам Армии США, чтобы они использовали и пропагандировали NovoSeven, а также предоставила исследователям незаконные стимулы89. Ради роста продаж она ввязалась в «мошенническую схему откатов и офф-лейбл продвижения», и в итоге доход за 5 лет увеличился в три раза: до 750 миллионов долларов в 2004 году и в 2007 году превысил 1 миллиард. Незаконная деятельность включала договоренности о выступлениях, продажу мест в консультативных советах и неограниченные исследовательские гранты для людей, работающих в институте хирургических исследований армии США.

В 2005 году в значительной степени искаженное клиническое испытание на пациентах с травмами и тяжелыми кровотечениями (301 человек), пытавшееся доказать эффективность NovoSeven, было опубликовано в малоизвестном журнале90. Если бы это было правдой, эта сенсация скорее была бы освещена в «Медицинском журнале Новой Англии»  или в «Ланцете» , с огромным тиражом.

Абстракт этой статьи сильно вводил в заблуждение и описывал два испытания, хотя на самом деле оно было только одно. Анализ данных был некачественным: использовался новый исход, не указанный в протоколе, а также произвольное решение о числе переливаний. К тому же были исключены пациенты, погибшие в течение первых 48 часов. Массаж данных был таким неумелым, что становилось очевидно, что клиническое испытание не показало никакого эффекта.

Это испытание был профинансировано Novo Nordisk, и в нем в качестве авторов участвовали сотрудник компании и четыре врача, которым она платила. Эксперты разбили его в пух и прах. В журнале, где оно было опубликовано, говорилось об «информационной прачечной»91, но директор по исследованиям компании Novo Nordisk, Мадс Крогсгаард Томсен, утверждал, что сами врачи настаивали на положительных заключениях, а компания внесла в статью ограниченный вклад92. В это трудно поверить, так как специалист по статистике был также из компании Novo Nordisk. Врач из моей больницы получил доступ к протоколу и заметил манипуляции. Некоторые поверили в этот бред, и Novo Nordisk приступила к новому клиническому испытанию, в котором моя больница отказалась участвовать. Мы уже достаточно насмотрелись.

В 2006 году пять врачей из FDA сообщили, что с NovoSeven были связаны 185 тромбоэмболических событий89. В апреле 2011 года два крупных исследования сделали вывод, что нет никаких доказательств, что лекарство продлевает жизнь по какому-либо из его офф-лейбл показаний, а в исследованиях при инсультах и операциях на сердце NovoSeven по факту повышал риск инсульта и сердечных приступов.

Более всего Сидни Вулфа из организации «Гражданин общества» раздражало, что компания Novo Nordisk годами заставляла врачей одобрять офф-лейбл использование NovoSeven, а потом издала предупреждение о том, что препарат может вызвать потенциально смертельные тромбы у пациентов без гемофилии. Novo Nordisk продвигала NovoSeven среди солдат с 2005 по 2007 год, проводя конференции и семинары, которые имели такие названия, как «Остановите кровотечение! Управление кровотечениями при травмах в военных условиях», «Контроль ущерба при реанимации в Ираке» и «Эффективность продукта крови для выживания пациентов с боевыми травмами»93. Компания еще легко отделалась с точки зрения количества денег, которые они заплатили, и никто не попал в тюрьму.

Novo Nordisk отрицала нарушения89, и в интервью датскому радио в 2008 году Мадс Крогсгаард Томсен заявил, что эксперты знают, что препарат эффективен, даже если это не задокументировано научно, и что это объясняет его широкое использование94. Интересный комментарий от директора по исследованиям компании, которая создала блокбастер из воздуха. Так говорят сторонники альтернативной медицины.

 

Ссылки

 

1. Brody H.  Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

2. Gøtzsche P.C.  Bias in double-blind trials (thesis). Dan Med Bull. 1990; 37: 329–36.

3. Gøtzsche P.C.  Methodology and overt and hidden bias in reports of 196 double-blind trials of nonsteroidal, antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Controlled Clin Trials. 1989; 10: 31–56 (amendment: 356).

4. Bero L.A., Rennie D.  Influences on the quality of published drug studies. Int J Tech Assessm Health Care. 1996; 12: 209–37.

5. Safer D.J.  Design and reporting modifications in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials. J Nerv Ment Dis. 2002; 190: 583–92.

6. Melander H., Ahlqvist-Rastad J., Meijer G., et al.  Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003; 326: 1171–3.

7. McGauran N., Wieseler B., Kreis J., et al.  Reporting bias in medical research – a narrative review. Trials. 2010; 11: 37.

8. Boutron I., Dutton S., Ravaud P., et al.  Reporting and interpretation of randomized controlled trials with statistically nonsignificant results for primary outcomes. JAMA. 2010; 303: 2058–64.

9. Gøtzsche P.C.  Meta-analysis of grip strength: most common, but superfluous variable in comparative NSAID trials. Dan Med Bull. 1989; 36: 493–5.

10. Gøtzsche P.C.  Patients’ preference in indomethacin trials: an overview. Lancet. 1989; i: 88–91.

11. Braithwaite J.  Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

12. Bero L., Oostvogel F., Bacchetti P., et al . Factors associated with findings of published trials of drug-drug comparisons: why some statins appear more efficacious than others. PLoS Med. 2007; 4: e184.

13. Kelley C., Helfand M., Good C., et al.  Drug class review. Hydroxymehylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors (statins). 2002 Dec. Available online at: www.pbm.va.gov/reviews/hmgstatins04-09-03.pdf (accessed 11 November 2012).

14. Lundh A., Sismondo S., Lexchin J., et al.  Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12: MR000033.

15. Heres S., Davis J., Maino K., et al . Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiatry. 2006; 163: 185–94.

16. Moffatt B., Elliott C . Ghost marketing. Perspect Biol Med. 2007; 50: 18–31.

17. Rennie D.  When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.

18. Healy D., Cattell D.  Interface between authorship, industry and science in the domain of therapeutics. Br J Psychiatry. 2003; 183: 22–7.

19. Sismondo S., Nicholson S.H.  Publication planning 101: a report. J Pharm Pharmaceut Sci. 2009; 12: 273–9.

20. Gøtzsche P.C., Hróbjartsson A., Johansen H.K., et al . Ghost authorship in industry-initiated randomized trials. PLoS Med. 2007; 4: e19.

21. Yank V., Rennie D.  Disclosure of researcher contributions: a study of original research articles in The Lancet. Ann Intern Med. 1999; 130: 661–70.

22. Flanagin A., Carey L.A., Fontanarosa P.B., et al.  Prevalence of articles with honorary authors and ghost authors in peer-reviewed medical journals. JAMA. 1998; 280: 222–4.

23. Healy D.  Shaping the intimate: influences on the experience of everyday nerves. Soc Stud Sci. 2004; 34: 219–45.

24. Petersen M . Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

25. Zuger A.  How tightly do ties between doctor and drug company bind? New York Times. 2004 June 27.

26. Avorn J., Chen M., Hartley R . Scientific versus commercial sources of influence on the prescribing behavior of physicians. Am J Med. 1982; 73: 4–8.

27. Prosser H., Almond S., Walley T.  Influences on GPs’ decision to prescribe new drugs – the importance of who says what. Fam Pract. 2003; 20: 61–8.

28. Henry D., Doran E., Kerridge I., et al . Ties that bind: multiple relationships between clinical researchers and the pharmaceutical industry. Arch Intern Med. 2005; 165: 2493–6.

29. Campbell E.G., Gruen R.L., Mountford J., et al . A national survey of physician-industry relationships.N Engl J Med. 2007; 356: 1742–50.

30. Gagnon M.-A., Lexchin J . The cost of pushing pills: a new estimate of pharmaceutical promotion expenditures in the United States. PLoS Med. 2008; 5: e1.

31. Harris G.  As doctors write prescriptions, drug company writes a check. New York Times. 2004 June 27.

32. Angell M.  The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

33. Wazana A.  Physicians and the pharmaceutical industry: is a gift ever just a gift? JAMA. 2000; 283: 373–80.

34. Ziegler M.G., Lew P., Singer B.C.  The accuracy of drug information from pharmaceutical sales representatives. JAMA. 1995; 273: 1296–8.

35. Steinman M.A., Harper G.M., Chren M.M., et al.  Characteristics and impact of drug detailing for gabapentin. PLoS Med. 2007; 4: e134.

36. Blumenthal D.  Doctors and drug companies. N Engl J Med. 2004; 351: 1885–90.

37. Chren M.M., Landefeld C.S.  Physicians’ behavior and their interactions with drug companies. A controlled study of physicians who requested additions to a hospital drug formulary. JAMA. 1994; 271: 684–9.

38. Orlowski J.P., Wateska L.  The effects of pharmaceutical firm enticements on physician prescribing patterns. There’s no such thing as a free lunch. Chest. 1992; 102: 270–3.

39. Morgan S.G., Bassett K.L., Wright J.M., et al.  ‘Breakthrough’ drugs and growth in expenditure on prescription drugs in Canada. BMJ. 2005; 331: 815–6.

40. Johansen H.K., Gøtzsche P.C.  Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.

41. Jørgensen K.J., Johansen H.K., Gøtzsche P.C.  Flaws in design, analysis and interpretation of Pfizer’s antifungal trials of voriconazole and uncritical subsequent quotations. Trials. 2006; 7: 3.

42. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–97.

43. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy, et al.  Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005; 353: 1209–23.

44. Jones P.B., Barnes T.R., Davies L., et al.  Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second-vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 1079–87.

45. Woo W.W.K., Man S.-Y., Lam P.K.W., et al . Randomized double-blind trial comparing oral paracetamol and oral nonsteroidal antiinfl ammatory drugs for treating pain after musculoskeletal injury. Ann Emerg Med. 2005; 46: 352–61.

46. Villanueva P., Peiró S., Librero J., et al.  Accuracy of pharmaceutical advertisements in medical journals. Lancet. 2003; 361: 27–32.

47. Wilkes M.S., Doblin B.H., Shapiro M.F.  Pharmaceutical advertisements in leading medical journals: experts’ assessments. Ann Intern Med. 1992; 116: 912–19.

48. Jørgensen A.W., Hilden J., Gøtzsche P.C.  Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ. 2006; 333: 782–5.

49. Malhotra D.  Pharmaceutical lies. BMJ. 2006 Oct 28.

50. Spurling G.K., Mansfield P.R., Montgomery B.D., et al . Information from pharmaceutical companies and the quality, quantity, and cost of physicians’ prescribing: a systematic review. PLoS Med. 2010; 7: e1000352.

51. Bowman M.A., Pearle D.L.  Changes in drug prescribing patterns related to commercial company funding of continuing medical education. J Contin Educ Health Prof. 1988; 8: 13–20.

52. Bowman M.A.  The impact of drug company funding on the content of continuing medical education. Möbius. 1986; 6: 66–9.

53. Can I buy you a dinner? Pharmaceutical companies increasingly use doctors’ talks as sales pitches. 2005 Aug. Available online at: www.worstpills.org (accessed August 2005).

54. Tramèr M.R., Reynolds D.J., Moore R.A., et al.  Impact of covert duplicate publication on metaanalysis: a case study. BMJ. 1997; 315: 635–40.

55. Aspinall R.L., Goodman N.W.  Denial of effective treatment and poor quality of clinical information in placebo controlled trials of ondansetron for postoperative nausea and vomiting: a review of published trials. BMJ. 1995; 311: 844–6.

56. Carlisle J., Stevenson C.A.  Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3: CD004125.

57. Carlisle J.B.  A meta-analysis of prevention of postoperative nausea and vomiting: randomized controlled trials by Fujii et al. compared with other authors. Anaesthesia. 2012; 67: 1076–90.

58. Does anesthesiology have a problem? Final version of report suggests Fujii will take retraction record, with 172. Retraction Watch. 2012 July 3.

59. Boseley S.  Junket time in Munich for the medical profession – and it’s all on the drug firms. The Guardian. 2004 Oct 5.

60. Studdert D.M., Mello M.M., Brennan T.A.  Financial confl icts of interest in physicians’ relationships with the pharmaceutical industry – self-regulation in the shadow of federal prosecution. N Engl J Med. 2004; 351: 1891–900.

61. Kassirer J.P . On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

62. Smith R.  The Trouble with Medical Journals. London: Royal Society of Medicine; 2006.

63. Heissel A.  [‘The bomb’ has been defused]. Dagens Medicin. 2011 Feb 4.

64. Graudal N., Jürgens G.  Similar effects of disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: meta-analysis of 70 randomized placebo-controlled or drug-controlled studies, including 112 comparisons. Arthritis Rheum. 2010; 62: 2852–63.

65. Tanne J.H.  FDA approves prostate cancer ‘vaccine’ treatment. BMJ. 2012; 340: 998.

66. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., et al.  Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010; 363: 711–23.

67. Andersen N.V.  [Drug with trivial effect]. Politiken. 2012 Feb 5.

68. Rasmussen L.I.  [‘How can Henrik Dibbern believe that I have interests in the company?’] Ugeskr Læger. 2012; 174: 248–9.

69. Cuatrecasas P.  Drug discovery in jeopardy. J Clin Invest. 2006; 116: 2837–42.

70. Sullivan R., Peppercorn J., Sikora K., et al.  Delivering affordable cancer care in high-income countries. Lancet Oncol. 2011; 12: 933–80.

71. Gøtzsche P.C., Johansen H.K.  Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 7: CD007851.

72. Jensen J.H., Korsgaard P.  [We would drop chemotherapy and enjoy life]. Ekstra Bladet. 2012 March 16.

73. Dreier J.  [Chemotherapy or not?]. Danish Cancer Society. 2012 March 19.

74. Slevin M.L., Stubbs L., Plant H.J., et al.  Attitudes to chemotherapy: comparing views of patients with cancer with those of doctors, nurses, and general public. BMJ. 1990; 300: 1458–60.

75. Watts G.  Why the exclusion of older people from clinical research must stop. BMJ. 2012; 344: e3445.

76. Temel J.S., Greer J.A., Muzikansky A., et al.  Early palliative care for patients with metastatic nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010; 363: 733–42.

77. Lenzer J.  Spin doctors soft pedal data on antihypertensives. BMJ. 2003; 326: 170.

78. J ärhult B, Lindahl S.–O.  [Doxazosin and heart failure: trustworthy information for patients’sake]. Läkartidningen. 2003; 48: 4011–12.

79. Fretheim A., Aaserud M., Oxman A.D.  The potential savings of using thiazides as the first choice antihypertensive drug: cost-minimisation analysis. BMC Health Services Research. 2003; 3: 18.

80. Drachmann H., Andersen N.V.  [Millions to spare on drugs]. Politiken. 2003 Dec 27.

81. Hagerup A.  [Focus: drugs]. Ugeskr Læger. 2009; 171: 203–5.

82. Lindberg M.  [Interesting statements by Hans Ibsen and Novartis related to new rules for reimbursement of drugs]. Ugeskr Læger. 2010; 172: 2476.

83. Ebdrup N.  [Cheap antihypertensives equally good as expensive ones]. Videnskab.dk. 2012 April 13.

84. Gøtzsche P.C.  Reply. Ugeskr Læger. 2011; 173: 599.

85. Boseley S.  Concern over cancer group’s link to drug firm. The Guardian. 2006 Oct 18.

86. Coleman M.  New drugs and survival: does the Karolinska report make sense? Cancer World. 2006 Sept–Oct: 26–35.

87. Gøtzsche P.C.  Mammography Screening: truth, lies and controversy. London: Radcliffe Publishing; 2012.

88. US Department of Justice. Danish pharmaceutical Novo Nordisk to pay $25 million to resolve allegations of off-label promotion of Novoseven. 2011 June 10.

89. Christenson S., Finley D.  Drug fi rm’s wooing made whistleblower suspicious: Fort Sam doctor was early backer of medication to halt bleeding. San Antonio Express. 2011 June 26.

90. Boffard K.D., Riou B., Warren B., et al.  Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Trauma. 2005; 59: 8–18.

91. Webert K.E., Blajchman M.A.  Randomized trials in patients with blunt and penetrating trauma. J. Trauma. 2006; 60: 242–3.

92. Andersen N.V., Ellesøe M . [Novo blockbuster buried]. Mandag Morgen. 2008; 27: 9–13.

93. Tedesco J.  Military medicine scheme is alleged: S.A. nonprofit tied to alleged scam to influence decisions by doctors. San Antonio Express. 2011 July 20.

94. Mogensen T.  [Who is guarding the guardian?]. Ugeskr Læger. 2008; 170: 3076.

 

 

9. Плохая регуляция лекарств

 

Если бы американский народ знал немного о том, что происходит в FDA, он бы никогда не принимал ничего, кроме аспирина от компании Bayer.

Лен Лютвок, ученый FDA1

 

Безопасных лекарств нет. Фармацевтическая промышленность более или менее контролирует саму себя; наши политики долгие годы снижали планку регуляторных требований, поскольку они больше думают о деньгах, чем о безопасности пациентов; существуют конфликты интересов в лекарственных регуляторных агентствах; система строится на доверии, хотя мы знаем, что промышленность обманывает нас; и когда возникают проблемы, агентства используют заведомо ложные договоренности, хотя прекрасно знают, что они просто не будут работать.

Я отношусь с большим уважением к работе добросовестных ученых в лекарственных агентствах. Они предотвратили одобрение многих бесполезных и вредных лекарств и изъяли много лекарств с рынка. Однако они работают в системе, которая принципиально порочна, в системе, в которой польза выше здоровья пациентов.

Это становится ясно, если мы сравним лекарства с автомобилями. Моя 15-летняя машина должна проходить техосмотр раз в два года. Если бы я появился во время следующего осмотра без машины, но с 10 метрами бумаги и сказал инспекторам: «Вы не должны изучать машину, а должны изучить огромную кучу бумаг, где представлены все результаты тщательного тестирования моей машины», – они бы подумали, что я сошел с ума.

Разве это не сумашествие, что мы приняли систему, где именно так фармацевтическая промышленность и поступает? Клиническая документация всего по трем лекарствам может занять до 70 метров папок (смотрите  главу 10, стр. 209). В моих 10 метрах бумаги я мог бы где-то спрятать, что тормоза вышли из строя, и инспекторы никогда бы этого не нашли. Точно так же судебные рассмотрения обнаружили, что фармацевтические компании могут скрывать серьезный вред в горах документации так, что лекарственные агентства никогда этот вред не найдут. Разница в том, что, если мои тормоза выйдут из строя, я могу убить себя и, возможно, несколько других людей, в то время как если компания скрывает смертельный вред своего лекарства, она может убить десятки тысяч людей. Поэтому мы должны быть намного более осторожными с лекарствами, более осторожными, чем с автомобилями, но мы не осторожны.

Почему мы создаем систему, в которой промышленность – сама себе судья, если очевидно, что это не имеет смысла? Тестирование лекарств должно быть государственным делом, но оно таковым не является; даже наши лекарственные агентства оплачиваются промышленностью и поэтому конкурируют в том, чтобы быть наиболее обходительными.

Другая фундаментальная проблема заключается в том, что это оценочное суждение, а не научный вопрос: насколько вред от препарата соотносится с его пользой. Что делать с лекарством, которое убивает относительно небольшое число людей и улучшает состояние многих? Не существует золотого стандарта для таких суждений, и регуляторы ничем не лучше обычных граждан в принятии решения, где следует провести черту и отсечь слишком вредное лекарство. К сожалению, регулирующие органы не консультируются с общественностью; они консультируются с людьми, имеющими корыстные интересы: обычно с сотрудниками компании, которой принадлежит препарат, и со специалистами, многие из которых предвзяты в отношении лекарств, которые оценивают. Сами регуляторы могут также иметь конфликт интересов, и даже если нет, выгода от положительного решения может быть не за горами, а за углом – в виде доходной позиции в компании.

 

Конфликт интересов в лекарственных агентствах

 

В регулировании лекарств существуют глубокие и широко распространенные финансовые конфликты интересов1, 2, и работники агентств часто мечутся туда-сюда между ними и промышленностью, что называют феноменом «вращающейся двери». Комиссар FDA Лестер Кроуфорд покинул это агентство после скандала с виоксом (смотрите  главу 12, стр. 235)3. Кроуфорд одобрил это лекарство компании Merck, а после выхода в отставку стал старшим пиар-консультантом Merck Policy Directions Inc4. Позднее он получил штраф в 90 000 долларов за предоставление ложных сведений о том, что продал акции компаний, регулируемых FDA, в то время как все еще владел этими акциями5. В список этих компаний входила компания Pepsico, продававшая безалкогольные напитки и вредную пищу, способствующие ожирению, причем Кроуфорд в тот момент возглавлял рабочую группу FDA по ожирению6.

В Дании многие удивились, когда лекарственный регулятор, помогавший компании Nycomed получить одобрение таблеток для похудения летиген (letigen, что означает «снова легкий»), позднее занял в ней высокую позицию. Летиген – плохое лекарство. Он содержал эфедрин и был отозван с рынка из-за сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Члены консультативных комитетов лекарственных агентств также способствуют коррупции. Некоторые из них работают на обе стороны и вымогают деньги у фармацевтических компаний, требуя беспрецедентно высокие суммы за консультации, и компаниям приходится подчиняться, если они хотят, чтобы препарат был одобрен2. Очевидно, что люди, которым промышленность платит, чтобы они говорили на заседаниях то, что ей выгодно, не могут также заботиться о пациентах и быть «независимыми экспертами».

Лекарственные регуляторы не следуют закону о беспристрастности в государственном управлении, хотя, казалось бы, это легко. В Дании, например, специалисту запрещено давать советы в тех вопросах, по которым он имеет конфликт интересов, если есть возможность получить квалифицированный совет от незаинтересованного эксперта. Несколько лет назад в прессе развернулся скандал, когда Датское лекарственное агентство приняло в комитет по регистрации лекарств психиатра Бенте Глентой, которая не только давала советы, но и принимала решения об одобрении новых лекарств7. У нее были связи с фармацевтическими компаниями, но она не считала это проблемой. Вот именно так почти все и оценивают свой конфликт интересов: это же не проблема!

Агентство защищалось, говоря, что не сможет получить необходимый уровень экспертизы, если не будет принимать на работу людей с конфликтами интересов. Этот аргумент – полная чушь. В 2011 году в Дании был 1201 зарегистрированный психиатр, и только 92 из них (8%) имели разрешение на работу в фармацевтической компании. Агентство хотело, чтобы мы поверили, что ни один из оставшихся 1109 психиатров недостаточно квалифицирован для этого.

Тем не менее Министерство здравоохранения дало Глентой добро, при условии, чтобы она не голосовала в тех случаях, когда есть сомнения в ее беспристрастности. Подождите-ка… Если она не способна анализировать случаи, в которых является экспертом, нет никаких поводов держать ее в агентстве! Но, конечно, ничего по этому поводу предпринято не было. Налицо преступный сговор.

Этот случай типичен. Лекарственные агентства по всему миру вовсе не избегают конфликтных экспертов, наоборот, им позволяют влиять на решения. Простите за такое сравнение, но я думаю, оно очень уместно: каким было бы доверие к полиции, если бы детективы регулярно просили преступников помочь им в работе? Особенно после того, как преступники признавались, что их цель в том, чтобы дело никогда не было раскрыто (потому что преступление совершили их друзья)?

 

Ученые в лекарственных агентствах противостоят не только могущественной промышленности, часто им приходится идти против собственных начальников и консультативных комитетов, у которых могут быть корыстные мотивы для принятия решений. Начальство часто прогибается, потому что зависит от лицензионных сборов и политического одобрения, а еще потому, что вопросы о вреде лекарств приводят к неприятностям. Так развивается культура, в которой принимают решения, не совпадающие с желаниями простых граждан.

Это называется нормативный захват. Регуляторы так тесно сотрудничают с промышленностью, что неизбежно становятся друзьями и испытывают симпатию к проблемам промышленности, занимая ее позиции, а не сторону пациентов, которые остаются анонимными. Больше нет эффективной регуляции промышленности, в опасных ситуациях лекарственные агентства проводят с ней долгие дружеские переговоры, вместо того чтобы защищать общественное здоровье1, 3. Это объясняет, почему атмосфера в FDA – это атмосфера запугивания и страха, и почему она так близко дружит с большой фармой1, 2, 8–12. Широкая общественность рассматривается как истеричная иррациональная толпа, которую следует защищать от любого предположения об опасности продуктов8. Любопытно, что граждане участвуют, например, в планировании градостроительства, и в то же время предполагается, что они не должны ничего знать о том, что происходит в лекарственных агентствах.

В 2006 году Институт медицины написал критический доклад, в котором предложил радикальную реструктуризацию13, но ответ FDA на него был неадекватным и продемонстрировал полное непонимание масштабов изменений, необходимых для создания культуры безопасности14. Когда ученые FDA обнаруживают признаки серьезного вреда лекарства, их находки часто скрывают, а их самих запугивают – вплоть до того, что начальство препятствует представлению данных о смертоносности лекарств на заседаниях консультативных групп или переводит их на другую работу1, 8–10, 15. Но даже на этом не останавливаются. Как описано в главе 2, FDA приняла данные по безопасности, которые были мошенническими12 и во многих случаях ясно показывали, что препарат НЕ безопасен16.

 

Опрос показал, что 70% ученых FDA не уверены, что продукты, одобренные FDA, являются безопасными! 9, 21 Это по-настоящему пугает. Опрос также показал, что у 66% ученых отсутствует доверие к мониторингу безопасности разрешенных лекарств, проводимому FDA22. Общественность пришла к аналогичному мнению. По результатам опроса 76% были обеспокоены тем, что из FDA вовремя не сообщали о проблемах, связанных с безопасностью лекарств23.

Эти опасения подкреплены фактами. Не менее чем 51% препаратов изменяют маркировку по причине серьезных проблем, обнаруженных после выхода на рынок; 20% лекарств получают новые предупреждения, указанные на маркировке символом черного квадрата; а более 1 лекарства из 20 отзываются с рынка24–26.

 

Если мы посмотрим на то, что происходит после одобрения, то увидим, что слепо доверять лекарственным регуляторам точно не стоит. Они чересчур медленно реагируют на сообщения о смертях от лекарств, если реагируют вообще1, 9, 12, 15, 17–19. Одна из причин в том, что, к сожалению, лекарственное регулирование строится вовсе не на принципе предосторожности. Например, FDA одобрило виокс, потому что им не доставало «абсолютной уверенности», что препарат увеличивает сердечно-сосудистый риск9, хотя этого следовало ожидать на основании механизма его действия (смотрите  главу 12). Другая причина связана с сохранением лица. Предупреждения о каком-либо препарате или его отзыв с рынка позволяют предположить, что агентство не справилось со своими функциями, одобрив препарат20.

На самом деле все еще хуже. Постмаркетинговых исследований очень мало, и в общем случае они низкого качества, а спонтанные сообщения о вреде лекарств – совершенно неадекватный метод обнаружения даже серьезного вреда. Поэтому не может быть никаких сомнений, что многие из лекарств опасны, но проблема в том, что мы не знаем, какие именно.

 

Заместитель директора Дэвид Грэм, который проработал 40 лет в отделе FDA по вопросам безопасности лекарств, мучительно метко проиллюстрировал бесполезность агентства9:

«То, как в FDA подходят к проблеме безопасности лекарств, скорее похоже на ее игнорирование. В FDA считают, что нет такого риска, с которым нельзя справиться в постмаркетинговых условиях… Случай с антидепрессантами, вызывающими суицидальное поведение,  – прекрасный пример. Как здесь решают эту проблему? С помощью изменений в маркировке. В FDA знают, что это не повлияет на поведение врача. Тем не менее, мы действуем так, как будто совершаем великое благо для общества, изменяя предупреждение… Вместо того чтобы обеспечить 95-процентную уверенность в безопасности препарата, FDA говорит: «Мы не можем быть на 95% уверены, что он вас убьет, поэтому будем считать, что не убьет»,  – и выпускают его на рынок… Если бы мы хотели, чтобы лекарства были действительно безопасными, мы легко могли бы это осуществить уже завтра. Разработать хороший дизайн исследований легко. Но FDA в этом не заинтересовано».

 

Бюрократы принимают решения, которые на практике не работают, зная об этом. Я расскажу об этом подробнее в главе 20.

 

Коррупция в лекарственных агентствах

 

Как, должно быть, заманчиво для фармацевтических компаний – подкупить официальные лица в лекарственных агентствах, поскольку на карту поставлено огромное количество денег. Одобрение одного нового лекарства для компании может быть вопросом жизни и смерти, и недавний случай это иллюстрирует. Я никого не обвиняю, просто даю информацию. В 2012 году датская компания Lundbeck и ее японский партнер Takeda представили СИОЗС вортиоксетин (vortioxetine) на одобрение в Соединенных Штатах27. Это не слишком интересно, поскольку у нас уже есть много антидепрессантов, но может быть важным для Lundbeck, так как на ее бестселлер эсциталопрам скоро закончится патент. Пресс-секретарь заявил, что компания получит 43 миллиона долларов компенсации от Takeda, если FDA примет препарат.

Мы многого не знаем о коррупции в лекарственных регуляторных агентствах, но некоторые из явлений, которые я описываю в этой книге, трудно было бы объяснить, если бы деньги так или иначе не участвовали в этом. Они могли бы быть как будущим вознаграждением в виде хорошо оплачиваемой работы, так и скрытой торговлей акциями фармацевтических компаний (смотрите ниже). Вот пример28. В 2006 году FDA ввело новые правила маркировки, но по прошествии 5-летнего периода агентство тихонько добавило в них новый раздел, который практически лишил пациентов возможности предъявлять компаниям претензии.

FDA заявило, что любая маркировка, получившая их одобрение, «будь то старый или новый формат, предупреждает… решения суда по ответственности за продукт в судебном разбирательстве». Этот иммунитет применим, даже если компания не предупредила врачей или пациентов о риске, если только пациенту не удастся доказать, что она намеренно совершила мошенничество. Это возмутительно! Мошенничество не только должно быть доказано, оно должно быть намеренным. Как пациент может знать, что происходит в мозгах начальства компании? Я сам часто задаюсь этим вопросом. И как пациент сможет доказать, что налицо мошенничество?

Данные могут быть в архивах компании, но пока они не проанализированы и об этом не рассказано публично, мошенничество не доказано. Понятно, что некоторые политики отчаянно возражали против этого положения, как и против того факта, что решение было принято без предварительного обсуждения. В течение долгих лет промышленность стремилась законодательно создать себе иммунитет против судебных процессов, но Конгресс последовательно отвергал эту идею, и вдруг – вот оно, разработано тем самым агентством, первостепенный долг которого – охранять интересы американского народа. Как это объяснить? Все сделано незаметно, по сути, тайно, после того, как период комментариев истек… Что это, как не коррупция?

В 2009 году девять ученых FDA написали президенту Обаме о коррупции среди самых высоких чинов, в том числе нескольких специально уполномоченных комиссаров4, 29. Расстроенные и возмущенные ученые предоставили множество примеров коррупции, которая носила системный характер. Они отметили, что атмосфера в FDA такова, что честный работник боится нечестного, а высокопоставленные должностные лица скрывают или подтасовывают научные и технологические результаты, злоупотребляют своей властью и мстят тем, кто высказывает свое мнение.

В 2012 году стало известно, что руководство FDA установило жучки на компьютеры пяти ученых, которые сперва тщетно предупреждали об опасности лекарств, а в итоге проинформировали политиков30. Это обнаружилось, когда тысячи конфиденциальных документов из их компьютеров были размещены на веб-сайте, по-видимому, по ошибке частного обработчика, нанятого FDA. Эти документы случайно нашел один из ученых, которого уволили из FDA, когда искал в Google примеры негативной публичной информации, которая могла уменьшить его шансы найти работу.

В 2012 году были и другие откровения.

 

Бывший ученый FDA Рональд Кавана рассказал о преступлениях и гангстерских методах работы агентства31:

«Когда я работал в FDA, рецензентам лекарств четко указывали, чтобы они не задавали вопросов фармацевтическим компаниям, и наша работа, по сути, заключалась в одобрении лекарств… Если мы задавали вопросы, которые задерживали это одобрение – что и было нашим долгом как рецензентов, – руководство выносило нам выговор, переназначало на другую должность, проводило тайные заседания, обсуждая наше поведение, и еще хуже. Очевидно, что в такой атмосфере люди подвергали свое поведение цензуре… Исследования обычно были слишком короткие и число субъектов в них слишком мало, чтобы адекватно оценить риски. Вот почему даже единичный случай должен быть воспринят очень серьезно…

Я часто встречался с тем, что компании подают одни данные в одно место и другие – в другое, а информацию по безопасности – в третье, таким образом, что невозможно соединить все это вместе. Затем, приходя на заседания, они получают одобрение, и вопрос безопасности отбрасывается как незначительный… Если рецензенты говорили то, что компании не нравилось, она на них жаловалась или обращалась к высшему руководству с требованием, чтобы рецензент был удален, а его результаты аннулированы. Однажды компания даже сказала мне, что собирается обратиться к высшему руководству, чтобы четкие требования к одобрению лекарств были отменены, и впоследствии я узнал, что их отменили. В другом случае одна компания четко сформулировала на заседании, что «заплатила за одобрение»… Иногда мы буквально получали инструкции: читать только 100–150 страниц реферата и принимать утверждения о лекарстве без рассмотрения фактических данных, которые, как я обнаружил, во множестве случаев прямо противоречили реферату. В других случаях я получал приказ не рассматривать некоторые разделы представленных документов, и неизменно это были те, в которых описывались вопросы безопасности… По поводу ожидаемых рисков FDA советовало отрицать их и ждать, пока не появятся неопровержимые доказательства, а затем просто добавить на этикетку мягкое разбавленное предупреждение…

Когда вы все-таки поднимаете вопрос о потенциальных проблемах, то слышите от руководства фразы вроде: «Где же трупы на улицах?» Что, видимо, означало, что мы принимаем меры только в том случае, если пресса пишет о проблеме… Позже я узнал, что у FDA есть внутренние документы с такими же выводами, как в моем анализе, но они были скрыты от консультативного комитета… После того как руководство FDA узнало, что я озвучил некоторые проблемы в Конгрессе, мой кабинет был вскрыт, а компьютер разломан. Читая что-нибудь, я видел странные движения курсора мыши и подозревал, что за мной шпионят… Угрозы могут быть куда хуже, чем тюрьма. Один менеджер угрожал моим детям, которым было всего 4 и 7 лет, а на одном большом собрании меня назвали «диверсантом-саботажником». На основании других событий и высказываний я боялся, что меня могут убить за обращение в Конгресс и к уголовным следователям… Я нашел доказательства внутренней торговли акциями фармацевтической компании, которые, вероятно, были доступны только руководству FDA. Также у меня есть доказательства фальсификации документов, мошенничества, лжесвидетельства и широко распространенного рэкета, включая подкуп свидетелей и месть им… Фактически, благодаря Закону о плате производителей рецептурных лекарств (по которому фармацевтические компании платят за ускоренное рассмотрение документов), сегодня талидомид так и не отозван».

 

Около 50 лет назад Генри Уэлч, начальник подразделения FDA по антибиотикам, собрал с компаний более четверти миллиона долларов за признание эффективности и безопасность их антибиотиков32. Также Уэлч редактировал журнал и имел общие с фармацевтическими компаниями публикации, утверждая, что вносит изменения, которые они предлагали в обмен на покупку оттисков и доходы от рекламы в его пользу33. Были и другие случаи подкупа должностных лиц FDA в обмен на одобрение препаратов, что включало предоставление конфиденциальной информации из файлов конкурентов. Последовало тюремное заключение как должностных лиц FDA, так и сотрудников компании34.

Когда я работал в промышленности, коллега рассказал мне, что его предыдущая компания заплатила клиническому фармакологу сумму, равную годовой зарплате, за просмотр заявки на регистрацию перед ее отправкой в агентство. Неплохая оплата за несколько дней работы, и позднее эта врач, сидя по другую сторону стола в лекарственном агентстве и принимая участие в оценке заявки, конечно, не призналась в сговоре.

Дуилио Поггиолини, генеральный менеджер фармацевтического отдела Итальянского министерства здравоохранения, был арестован в 1993 году в связи с серией обвинений в подлоге и взяточничестве с целью одобрения бесполезных лекарств35. Этот скандал затронул и министра здравоохранения, который сделал так, чтобы фармацевтические компании платили взятки за одобрение препаратов, и продавал их по более низким ценам36. Также коррупционная сеть включает академиков, получивших свою долю взяток в обмен на экспертные советы в пользу препаратов, из которых несколько были очень опасными и продавались по непомерно высоким ценам. Было подсчитано, что только путем изъятия с рынка пяти из лекарств Италия сэкономила бы 3 миллиарда долларов в 1993 году. Поггиолини отправился в тюрьму, в то время как министр имел депутатскую неприкосновенность. В 2012 году Поггиолини был оштрафован на 5 миллионов евро – небольшая сумма, учитывая, что его обвиняли в отмывании 180 миллионов долларов в течение 30 лет37. Несомненно, преступления в здравоохранении приносят немалую прибыль.

В 2008 году вице-президент итальянского лекарственного агентства Пасквалино Росси, один из наиболее высокопоставленных представителей Италии в EMA, был арестован38, и вместе с ним 6 лоббистов фармацевтических компаний. Дело касалось фальсификации клинических данных в обмен на наличные деньги, что было выявлено скрытой камерой. Прокурор заявил, что коррупция привела к сокрытию вреда препаратов, угрожающего жизни. Это все напоминает мыльную оперу. Лекарственное агентство выступило с заявлением, что ни один из его сотрудников не был под следствием, но когда итальянская пресса назвала имена арестованных (среди который фигурировали официальные руководители), заявление было удалено и подготовлено новое. Когда фармацевтическую промышленность ловят на чем-нибудь, она точно так же отрицает все, даже перед лицом неоспоримых доказательств.

Внутренние документы компании Pfizer свидетельствуют, что британский психиатр Стюарт Монтгомери сознательно скрыл от лекарственного агентства, в котором работал, что одновременно сотрудничает с Pfizer. Он консультировал компанию на тему того, как продвигается одобрение препарата сертралин (zoloft) и что ей нужно сделать, чтобы его утвердили39.

В США скандалы обсуждают более открыто, чем в других странах, но то малое, что мы знаем, подтверждает опыт США. Когда ученый в немецком лекарственном агентстве призвал снять с регистрации опасный антибиотик, который был изъят с рынка в большинстве других стран, его карьере пришел конец. Директор агентства Карл Уберла, которого он позже описал как коррупционера, передвинул его на должность, в которой он должен был заниматься «несуществующими исследованиями»40. Антибиотик продавала немецкая фирма Hoechst, и Уберла, который ранее лоббировал интересы табачной промышленности США, принимал от компании взятки.

Существует бесконечное множество способов подкупить регуляторов. В некоторых азиатских странах регистрацию лекарственных средств можно обеспечить даже небольшими деньгами8.

В главе 16 я опишу, как с помощью взяточничества в Швеции был одобрен антидепрессант прозак.

 

Невыносимая легковесность политиков

 

Фармацевтическая промышленность делает все возможное, чтобы коррумпировать и политиков. В США она щедро спонсирует избирательные кампании, имея самое сильное лобби в Вашингтоне: более чем одна компания на каждого члена Конгресса41, 42. Фарма вносит немалый вклад в политические кампании, и большая часть их денег идет республиканцам41. В период с 1998 по 2006 год промышленность потратила 1,2 миллиарда долларов на лоббирование и политические вложения43, и в 1994 году республиканцы вообще попытались ликвидировать FDA, решив, что пусть фармацевтическая промышленность регулирует сама себя!33

В Брюсселе такое сильное фармлобби, что до 2010 года44 европейская регуляция лекарств держалась в строгом секрете45, 46. Лоббирование работает настолько успешно, что руководители FDA теперь считают своим клиентом только промышленность, а не американский народ1, 2, 15, и даже ставят задачи совместно с промышленностью22. Политики последовательно толкали FDA в этом направлении. Так, например, в 1990-х президент Клинтон призвал лидеров FDA доверять промышленности как «партнерам, а не противникам»15.

В 2002 году кандидатура нового комиссара FDA Аластера Вуда была снята в последнюю минуту, когда сенатор заметил, что Вуд делает слишком большой акцент на безопасности лекарств2, 47. Справедливо, ничего не скажешь. Безусловно, интересоваться безопасностью лекарств, получив предложение занять высшую должность в регуляторном агентстве Америки, – просто-таки смертный грех. Вуда заменили Марком Макклелланом, который эхом вторил возмутительно ложному утверждению, что высокие цены на лекарства – следствие высоких затрат на их разработку (смотрите  главу 19, стр. 369)2, 48. Также он выступал против контроля цен2, 49. Заголовок статьи в газете Boston Globe  не оставлял никаких сомнений в случившемся: «Фармацевтическая промышленность лишила доктора главной должности в FDA»47. Промышленность вновь продемонстрировала свое всемогущество.

Как показывает этот пример, политическое вмешательство в дела FDA способствует тому, что было описано как моральный упадок агентства.

В Европе политики датского парламента и парламента ЕС красочно рассказали мне, как их постоянно преследуют представители большой фармы. Индустрия путем лоббирования, пожертвований, а иногда откровенных взяток – о чем меня также проинформировали – толкает политиков к изданию новых законов, приносящих в жертву здоровье населения ради прибылей. Налогоплательщики не влияют на налоговое законодательство, а вот фармацевтические компании в значительной мере разрабатывают законы регулирования8.

В Соединенных Штатах политики потребовали более короткие сроки оборота регистрационных документов, что привело к более поверхностной оценке безопасности лекарств – в том числе уже присутствующих на рынке, поскольку отделы, следящие за безопасностью, все более и более недоукомплектованы. Основной упор делается на быстрое одобрение лекарств, что способствует росту национальной экономики через экспорт15, 25. Эти шаги вызвали существенное ухудшение лекарственного регулирования. Только 1,6% лекарств, одобренных в 1993–1996 годах, были позже отозваны с рынка из-за серьезного вреда, а в 1997–2000 годах этот показатель увеличился до 5,3%25, 26. Более того, лекарства, одобренные как раз перед официальным сроком, который политики заставили FDA принять, хотя он слишком короток для тщательной оценки большинства препаратов, имели в два раза большую вероятность вывода с рынка, чем лекарства, которые, вопреки намерениям, были одобрены после крайнего срока50, 51.

 

Отчетность по неблагоприятным лекарственным событиям в FDA показывает то же снижение безопасности лекарств. С 1998 по 2005 год число серьезных неблагоприятных событий, о которых сообщили в агентство, увеличилось в 2,6 раза, а смертельных – в 2,7 раза. Это число увеличилось в 4 раза быстрее, чем общее число амбулаторных назначений 52 . Непропорционально большой вклад внесли обезболивающие и иммунные препараты, но также существенно увеличилось и число других лекарственных средств.

 

Другие данные подтверждают неблагоприятные последствия фокусирования внимания FDA на скорости одобрения, а не на безопасности15. В 1988 году только 4% новых лекарств, выведенных на мировой рынок, были одобрены агентством; 10 лет спустя этот показатель составил 66%. К концу 1990-х годов FDA одобряло более 80% заявок на новые продукты, по сравнению с 60% в начале десятилетия. FDA – некогда непревзойденный мировой лидер по безопасности, было последним агентством, отозвавшим несколько новых препаратов, запрещенных европейскими органами здравоохранения, с американского рынка в конце 1990-х.

В Канаде все тоже плохо53. Вероятность того, что новое активное вещество, одобренное в период между 1995 и 2010 годами, проявит себя как небезопасное после одобрения, составляла 24%, а для ускоренных обзоров лекарств – 36%.

 

Падение FDA началось в 1992 году с Закона об оплате рецептурных лекарств (Prescription Drug User Fee Act), после чего компании стали платить агентству за услуги54. В течение первых 10 лет Конгресс запрещал оплачивать оценку безопасности лекарств55. FDA деморализовала отдел безопасности лекарственных средств, увольняя оттуда ученых, укорачивая время рассмотрения, одобряя препараты на основе исключительно их эффективности в отношении суррогатных исходов (смотрите ниже) и расширяя интерпретацию потенциально жизненно важных лекарств, которые одобрялись по ускоренным программам14, 54. Эти лекарства теперь включали таблетки от распространенных хронических заболеваний, хотя трудно поверить, что какой-либо из этих препаратов может спасти жизнь. Более того, некоторые из них позже были отозваны из соображений безопасности, например троглитазон (rezulin) от диабета, дексфенфлурамин (dexfenfluramine, Redux) против ожирения и рофекоксиб (виокс – vioxx) – обезболивающее. На мой взгляд, это недопустимо! Я никогда не слышал, чтобы таблетки для похудения или обезболивающие спасали жизнь, но слышал о многих смертельно опасных лекарствах и позже расскажу о них.

Понятно, что моральный дух ученых FDA низок, что очень печально. Мало найдется более важных должностей, чем работа ученого в лекарственном агентстве. Ответственность огромна, так как неправильная оценка может привести к тысячам смертей относительно здоровых граждан. Поэтому работа должна исключительно хорошо оплачиваться, а ученые должны быть защищены от любого пагубного влияния начальства, политиков и фармацевтической промышленности с ее пациентскими группами давления, и у них должно быть достаточно времени для внимательного рассмотрения заявки и право на неудобные вопросы. Все это так далеко от реальности, что смешно такое даже предлагать. Тем не менее в 2007 году четыре предыдущих комиссара FDA договорились, что Агентство должно финансироваться из казны, а не промышленностью54. Но ничего не изменилось. Правительство утверждает, что денег на это нет. Однако система оплаты приводит к одобрению слишком большого числа очень дорогих и бесполезных препаратов, которые ложатся гораздо большим бременем на общественный кошелек, чем если бы лекарственные агентства работали более тщательно и не угождали фарме. Более того, деньги можно обеспечить мизерным налогом на рецепты; достаточно будет лишь 0,5%.

Политики напрямую вмешиваются в решения FDA, хотя это так же неприемлемо, как если бы они влияли на судебный приговор. Опрос показал, что 61% ученых FDA осведомлены о политическом вмешательстве21. В отчетном докладе FDA за 2009 год был приведен пример: четыре конгрессмена и бывший комиссар FDA Эндрю фон Эшенбах незаконно влияли на процесс принятия штыря для поврежденного колена. Это произошло, несмотря на тот факт, что научные советники агентства неоднократно и единогласно оценили это устройство как небезопасное, потому что оно часто ломалось, заставляя пациентов проходить еще одну операцию56. В докладе FDA говорилось о крайне настойчивом давлении, которое началось вскоре после того, как производитель финансировал предвыборные кампании конгрессменов, но, как всегда, обвиняемые отрицали влияние денег. Менеджер FDA свидетельствовал, что Эшенбах потребовал не только ускорить процедуру, но одобрить продукт. Менее чем через год после официального утверждения FDA пересматрело свое решение.

Медицинское оборудование является особенно небезопасным для пациентов. Сердечно-сосудистые устройства сопряжены с гораздо большими рисками, чем наколенник, поэтому подвергаются самой строгой проверке. Тем не менее требования минимальны, хотя должны быть куда выше для сердечно-сосудистых устройств, чем для лекарств, так как устройства имплантируются и не могут быть удалены, а лекарства – могут57.

Обзор 78 заявок на сердечно-сосудистые устройства, получившие одобрение FDA, показал, что только 27% исследований были рандомизированы, 65% заявок были основаны только на одном исследовании, а в 31% случаев контрольная группа была ретроспективной, что является показателем некачественного дизайна исследования, при котором почти любое новое вмешательство представляется в лучшем свете57. Подсыпая соль на рану, скажу, что Верховный суд США постановил, что пациенты, пострадавшие от устройства, одобренного FDA, не могут подавать в суд на компанию!

Транскатетерная имплантация аортального клапана (ТИАК – TAVI) предоставила надежду пациентам, слишком старым или слишком больным, чтобы делать обычную операцию замены аортального клапана, и с момента ее возникновения было проведено 40 000 имплантаций58. Однако это очень дорогая операция, и эффективность метода была поставлена под сомнение последующим исследованием, авторизованным FDA, в котором от ТИАК умерло больше пациентов, чем при стандартной терапии. Это исследование до сих пор не опубликовано, и когда независимые исследователи попросили доступ к нему, им отказали и FDA, и спонсоры.

Полное отсутствие уважения к пациентам, из которых многие умерли, потому что им имплантировали некачественное устройство? Это просто невероятно. К сожалению, мало надежды, что политики помогут создать более совершенную систему. После того как Комитет здравоохранения Британской палаты общин (House of Commons Health Committee) в 2004–2005 годах рассмотрел фармацевтическую промышленность во всех деталях17, члены парламента посчитали, что лекарственное агентство недостаточно компетентно в качестве стража общественного здоровья, но правительство отклонило общественные слушания, а также рекомендацию не выпускать препарат на рынок до тех пор, пока полные данные клинических испытаний не появятся в публичном доступе59. Оправданием для отсутствия требования открыть доступ к данным клинических испытаний было то, что это потребовало бы изменений регуляторных норм Евросоюза. Однако это просто отвлекающий маневр. Мы должны перестать покупать или возмещать затраты на новые препараты до тех пор, пока данные клинических испытаний не станут доступными . Это сэкономило бы очень много денег. В литературе, опубликованной непосредственно после одобрения новых продуктов и субстанций, имеется лишь сильно смещенная подборка всех тех результатов, которые скрывают лекарственные агентства60.

Кроме того, лоббирование ЕС промышленностью приводит к любопытным предложениям не в интересах пациентов. В 2007 году Европейская комиссия опубликовала трагикомический документ, который называется «Стратегия лучшей защиты общественного здоровья» 61. Комиссия предложила исключить пункт о том, что в разрешении на продажу лекарства будет отказано, если его терапевтическая эффективность недостаточно обоснована заявителем! Как могло одобрение неэффективных лекарств лучше защитить общественное здоровье, ума не приложу. Европейское подразделение Международной программы действий для здравоохранения – Health Action International (HAI), включавшее множество потребителей, протестовало против этого и многих других вредных предложений, например, предложения выводить новые лекарства на рынок быстрее для обеспечения быстрой окупаемости инвестиций, что привело бы к тому, что условные разрешения стали бы нормой, а не исключительными случаями в рамках терапевтической потребности62. Документ ЕС ужасает, поскольку доходит до абсурда, игнорируя безопасность пациентов. Например, он предлагает доверить фарме сбор и анализ данных, выпуск предостережений, информирование о неблагоприятных эффектах своих продуктов… Все это ведет к глобальной катастрофе. Комиссия предложила вмешательство промышленности на всех уровнях принятия решений, ставя ее в положение и судьи, и подсудимого. Международная организация HAI отметила, что системы фармаконадзора компаний ни при каких обстоятельствах не могут заменить национальную общественную систему фармаконадзора, которая однозначно служит интересам общества.

В связи с постмаркетинговыми исследованиями Комиссия предложила включить в компетенцию компаний «рассмотрение влияния результатов исследования на маркировку продуктов» и «влияние на баланс риск – польза лекарственного продукта». Как могут политики настолько игнорировать голые факты? Вся моя книга посвящена пациентам, которым был нанесен чрезвычайный вред, потому что мы позволили промышленности судить саму себя. Европейское подразделение HAI решительно осудило предложения Комиссии и призвало ее переориентировать свои усилия на защиту интересов европейских граждан согласно статье 125 Договора об учреждении Европейского сообщества. Удручает, что организация потребителей вынуждена доказывать очевидное. Необходимо постоянно помнить, что – даже без таких глупых инициатив – в США и Европе лекарства являются третьей по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака (смотрите  главу 20, стр. 384).

Вот другой пример вреда, наносимого общественному здоровью невежественными и управляемыми политиками. Он связан с датской системой реагирования на случаи научных должностных преступлений. У нас была одна из старейших и лучших систем в мире. Тем не менее, в 2005 году датский министр науки Хельге Сандер, который ничего о науке не знал, но развивал в Дании профессиональный футбол, решил, что комитет по научным должностным преступлениям отныне должен рассматривать предполагаемые случаи неправомерных действий частных исследователей и компаний, только если они согласны на расследование, в то время как исследователи из госсектора могут быть подвергнуты расследованию независимо от того, нравится им это или нет63.

Отовсюду поднялась буря протестов, даже компания Novo Nordisk высказалась, что независимо от того, является ли исследование частным или государственным, оно должно вестись правильно. Каков был комментарий министра? Исследования фармацевтической промышленности Дании не должны контролироваться государственными служащими. После этого глупого замечания разверзся настоящий ад. Следующий комментарий министра? Без комментариев.

Novo Nordisk была права, а вот Датская ассоциация фармацевтической промышленности (Danish Association of the Pharmaceutical Industry) использовала эту возможность для самого что ни на есть бесстыдного комментария. Якобы она устала от врачей, обвинявших своих коллег в прессе в искажении результатов исследований64. (Этими «врачами» был более или менее один человек: я!) Ассоциация заявила, что совершенно неправильно полагать, будто ее члены искажают результаты, и добавила, что публикация ее исследований – на совести врачей. Ассоциация была готова позволить, чтобы ее члены подверглись расследованию, при условии, что комитет согласился бы расследовать возможные научные проступки тех врачей, которые критиковали клинические испытания, выполненные компаниями. Редко мне доводилось видеть что-либо столь же бесстыдное и ужасающее. Компании регулярно манипулируют данными, которые они публикуют, поэтому каждый раз, когда какой-нибудь врач критиковал это, будь то в прессе или в письме в редакцию журнала, где опубликовано исследование, он попадал на рассмотрение комитета по научной нечестности. Как в Советском Союзе, где те, кто критиковал власти, подвергались психиатрической экспертизе и попадали в пожизненное заключение, если не были сразу убиты.

 

То, что политики разрешили потребителям прямую рекламу в Соединенных Штатах, наносит огромный вред общественному здоровью. Когда лекарства переходят из рецептурного статуса в безрецептурный, информация об их вреде и противопоказаниях может исчезнуть65. Такое отсутствие сбалансированной информации вредно для наших граждан, которые и так уже передозированы.

 

Противно смотреть американские телевизионные ролики с их вкрадчивым женским голосом, как у стюардесс, выражающих надежду, что вы снова выберите их авиакомпанию, или глубоким мужским, внушающим уверенность. Эти ролики неизменно заканчиваются чем-то вроде: «Спросите своего доктора, подходит ли лирика именно вам». Еще они могут заканчиваться так: «У вас может быть заболевание, о котором вы не знаете». Конечно, у меня, например, может быть рак, поскольку рак может быть у каждого из граждан старше 50 лет, если достаточно тщательно обследовать 66, 67 . Но я предпочитаю об этом не думать, поскольку никакой «болезни» у меня нет, а вот лечение этих псевдораков вовсе не безвредно.

 

Появление в рекламе знаменитостей широко используется в США, например, в телевизионных новостях и ток-шоу, где спонсорство промышленности не раскрывается; таким образом утверждения выглядят подлинными41. У нас в Дании этого нет, но тем не менее в 2004 году мы столкнулись с любопытным случаем рекламы знаменитостью из высших кругов США68. Компания Merck была недовольна, что ее препарат от остеопороза алендронат (фосамакс, fosamax) не получил максимального возмещения затрат, и потащила датское правительство в суд. Также она организовала встречу нашего министра здравоохранения с бывшим Госсекретарем США Медлин Олбрайт под предлогом обсуждения датского здравоохранения и системы возмещения затрат. За два дня до встречи она спросила, может ли привести с собой директора компании Merck в Дании, и получила согласие. Во время встречи, на которой наш министр не смог присутствовать, Олбрайт упомянула препарат, который принимала от остеопороза. Она не снискала этим трюком особого доверия, поскольку мы в Дании так не поступаем. А о смущении, которое все почувствовали, было рассказано в газете: «Фармацевтический гигант использует американское давление в датском лекарственном деле»68.

Изредка, впрочем, мы можем наблюдать небольшой прогресс. До недавнего времени Европейское лекарственное агентство (EMA) было частью Генерального директората по предпринимательству и промышленности ЕС46, но теперь его перевели в Генеральный директорат по здравоохранению и потребителям. А в 2007 году новое законодательство дало FDA больше власти69. Однако также есть и развитие в худшую сторону. В 2012 году Сенат США предложил еще ускорить рассмотрение препаратов, введя новую категорию «прорывных лекарств»70.

 

Регуляция лекарств строится на доверии

 

Экономическая теория предсказывает, что фирмы будут инвестировать в коррупцию доказательной базы всегда, когда их выгода превышает расходы. Если выявление этого дорого стоит регуляторам, можно ожидать, что коррупция доказательной базы будет обширной.

Алан Мейнард, неопубликованная рукопись

 

Регуляторы лекарств говорили мне, что система регулирования строится на доверии, что, как им кажется, прекрасно, поскольку если бы компании их обманывали и это бы обнаружилось, то имело бы слишком серьезные последствия. Как объясняет Мейнард, этот аргумент не выдерживает критики. Более того, мы часто видим, что большая фарма = большая преступность, а как можно доверять тому, что говорят преступники? Многих крыс, указанных в документах по токсичным исследованиям, никогда не существовало; они могли умереть более одного раза; они могли умирать, хотя в отчетах о них писали как о живых-здоровых; ткани их органов куда-то пропадали; данные фабриковались; животные умирали слишком рано – прежде, чем у них развивался лекарственно-индуцированный рак8, 16.

Фармацевтические компании не доверяют друг другу, но предполагается, что лекарственные агентства должны доверять промышленности в целом16.

Власти прекрасно знают, что нельзя доверять промышленности, и причина, почему они утверждают обратное, прагматична. Они не способны рассмотреть больше, чем крошечную долю тех гор документов, которые получают. В качестве экстремально яркого примера: один исследовательский отчет о клиническом испытании тамифлю (tamiflu) состоит из 8545 страниц, что в 1000 раз больше, чем его опубликованная версия71. Понятно, что большинство регуляторов читают только резюме, и, насколько мне известно, только FDA обычно делает собственные статистические анализы представленных данных, но теперь и EMA намерено делать то же самое (смотрите  главу 10, стр. 209).

Многие из тысяч страниц совершенно бесполезны, и у меня нет ни единого сомнения, что промышленность сознательно топит регуляторов в данных, что дает ей два преимущества. Во-первых, снижается риск того, что регуляторы обнаружат что-нибудь, что помешает одобрению или продажам (предостережения на этикетке). Во-вторых, если возникают проблемы, промышленность может утверждать, что ничего не скрывала и во всем виноваты регуляторы. Хотя это не совсем верно, в суде это может сработать.

Регуляторы, по-видимому, настолько перегружены, что не проверяют даже то, что должны. Мы нашли много примеров, когда важные приложения были упущены или когда отсутствовали страницы в середине отчета. Также могут отсутствовать целиком клинические испытания, например два из семи отрицательных исследований СИОЗС на детях72, хотя это нарушает закон.

Неудивительно, что серьезные побочные эффекты новых лекарств могут пройти незамеченными, будучи так хорошо скрыты в регистрационной заявке и других материалах, что это потребует много времени для расследования1, 73, 74. Пример тому – бета-агонисты длительного действия для лечения астмы. В 1990-е годы были опасения, что эти препараты увеличивают частоту смертей, связанных с астмой, а не уменьшают. Тогда FDA попросило компанию GlaxoSmithKline провести большое испытание салметерола под названием SMART (один из переводов – «ловкий»)73. Glaxo проводила испытание слишком  ловко, поскольку манипулировала результатами, которые послала в FDA.

В 2003 году эти результаты были представлены на совещании пульмонологов, где компания утверждала, что они неубедительны, но это было не так. Совет по мониторингу данных и безопасности этого исследования рекомендовал его прекратить после того, как были зачислены 26 000 из запланированных 60 000 пациентов, так как в группе салметерола было больше смертей, связанных с астмой, чем в группе плацебо, или, в качестве альтернативы, чтобы было набрано на 10 000 пациентов больше73.

Срок этого клинического испытания составлял 28 недель, но исследователи могли – если бы хотели – сообщить о серьезных неблагоприятных событиях, которые произошли в дополнительный 6-месячный период времени. В FDA, конечно, сочли, что данные, которые они рассматривали, происходили из строго контролируемого рандомизированного двойного слепого периода. Только когда агентство спросило компанию о том, какие данные она предоставила, Glaxo призналась, что включала и данные последующих 6 месяцев. В этом и заключалась ключевая разница. При включении в анализ данных последующих 6 месяцев не было статистически достоверного увеличения числа смертей, связанных с астмой, в то время как риск смерти был в четыре раза выше, когда учитывали только данные клинического испытания, что было статистически достоверно. Независимые исследователи пришли к выводу, что в отсутствии прозрачности, характерной для заседаний консультативных комитетов FDA, этот обман никогда не стал бы предметом общественного внимания73. Компания Glaxo в ответ заявила, что «действовала ответственно и открыто»74.

И даже это еще не все. Почти тремя годами позже, по завершении клинического испытания, оно все еще не было опубликовано.

 

Результаты SMART подтвердили результаты большого исследования, которое компания Glaxo провела и опубликовала уже в 1993 году 75 . Glaxo сравнила салметерол со своим же лекарством короткого действия – сальбутамолом, и было показано, что в три раза больше пациентов умерли от астмы, получая препарат длительного действия (Р = 0,11 для разницы). В 2006 году мета-анализ, включавший и исследование SMART, подтвердил, что бета-агонисты длительного действия увеличивают число смертей, связанных с астмой 76 . На первый взгляд, абсолютный риск смерти представляется небольшим, только один на 1000 пациентов за год использования. Однако салметерол был одним из самых назначаемых препаратов в мире, и повышенный риск выражался в 4000–5000 дополнительных смертей, связанных с астмой, ежегодно, и это только в США 76 .

 

В июле 2005 года FDA рассматривало вопрос об удалении бета-агонистов длительного действия с рынка, но в итоге агентство предпочло ввести строгие предупреждения и рекомендации, что эти препараты следует применять только после того, как другие противоастматические средства оказались неэффективными76. В 2010 году в FDA опять поступили предупреждения, на этот раз о возросшем риске тяжелых обострений симптомов астмы, приводящих к госпитализации и смерти. Агентство заявило, что эти препараты следует не принимать в качестве монотерапии, а использовать в комбинации с ингаляционным кортикостероидом77. Однако добавление ингаляционных кортикостероидов не решает проблему, так, например, риск госпитализации по-прежнему увеличивается в два раза. FDA также потребовало, чтобы производители провели дополнительные клинические испытания для дальнейшей оценки безопасности препаратов в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. Я нахожу это странным. Требования FDA провести дополнительные исследования обычно игнорируются компаниями, а FDA не следит за их соблюдением. Эти лекарства опасны – вероятно, также и в сочетании со стероидами – и они нам совсем не нужны, так почему бы не изъять их с рынка?

Когда компания Glaxo наконец опубликовала клиническое испытание SMART в журнале Chest , она упомянула об увеличении числа смертей, связанных с астмой, но последние два предложения в абстракте были любопытными78:

«Анализ по подгруппам позволяет предположить, что риск среди афроамериканцев выше, чем среди белых. Вызван ли он факторами, включающими физиологический эффект лечения, генетические факторы и поведение пациентов, остается неизвестным».

Эта статья плохо пахнет: «Субпопуляции основаны на исходных характеристиках, таких как  [курсив мой. – авт. ] использование ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и фаза исследования. Кроме того, исходы анализировались отдельно для белых и афроамериканцев».

Таких как?  Glaxo даже не говорит, сколько раз она подгоняла данные, прежде чем добилась в подгруппах удобного результата, который бы одурачил читателей настолько, чтобы они поверили, что препарат вреден только для афроамериканцев. Даже и подгон данных сам по себе вводил в заблуждение.  Не было теста на взаимодействие, который необходим, прежде чем можно будет сказать, что между результатами в двух подгруппах есть разница. А фактически относительный риск смерти от астмы был очень схожим у белых и афроамериканцев. Раздел статьи «Обсуждение» говорит нам только об одной из подгрупп, что вводит в заблуждение: «Анализы постфактум  не показали существенных различий между лечением… среди белого населения». Компания Glaxo превратила явный вред в отсутствие вреда. У меня нет слов. Это многое говорит о том, почему мы не можем доверять клиническим испытаниям, спонсируемым промышленностью . Двое из пяти авторов были сотрудниками компании Glaxo, а другим троим она платила.

Кажется, Glaxo сделала все возможное, чтобы защитить снадобье, а не пациентов79. В резкой редакционной статье в «Медицинском журнале Новой Англии»  редакторы объяснили, что Glaxo отказалась предоставить ингалятор плацебо Национальному институту здоровья (NIH) для испытания салметерола. Исследователям пришлось потратить 900 000 долларов из денег налогоплательщиков, чтобы переупаковать активное лекарственное средство и создать визуально идентичное плацебо. Более того, редакторы писали:

 

Заявленной целью компании Glaxo является «улучшение качества жизни человека», но компании способны разрабатывать и продавать лекарства только потому, что могут получить доступ к общественным ресурсам: пациентам, которые готовы подвергать себя риску ради участия в клинических испытаниях. Поэтому компании, со своей стороны, должны быть готовы рисковать своими продуктами, предоставляя их законным независимым сторонам для исследования. Невыполнение этого требования недопустимо.

 

Фармацевтические компании не только обманывают власти косвенно; они могут также лгать, когда их спрашивают напрямую. В документах, подготовленных для слушаний в FDA 2005 года, компания Pfizer отрицала, что ее НПВС целекоксиб вызывает инфаркты, на основе анализа 44 000 пациентов80. Но большие числа, называемые промышленностью, часто обманчивы. Pfizer имела неопубликованные доказательства обратного80, 81, например испытание 1999 года при болезни Альцгеймера, и официальный представитель компании признался в интервью, что анализ не учитывал внешние исследования, которые указывали, что их препарат вызывает проблемы с сердцем. Одно из таких исследований, о котором знали в компании Pfizer82, было проведено Национальным институтом здоровья (NIH) и его преждевременно прекратили, когда обнаружилось, что высокие дозы целекоксиба более чем в три раза увеличивали частоту сердечных приступов и инсультов.

Другие компании также обманывали FDA, скрывая исследования и результаты, показывающие, что их препараты вызывают летальный исход1, 8, 16, 73, 83–85.

Существует еще одна причина, почему мы слишком мало знаем о вреде лекарств. Предполагается, что клиницисты должны сообщать о серьезных неблагоприятных событиях властям. Но общая оценка показывает, что только об 1% таких событий на практике сообщают86. Врачи слишком заняты и часто склонны думать, что какое-либо происшествие не связано с лекарствами, и пропускают его, не замечают, поскольку им это удобно. Если они сообщат о каком-либо событии, то могут прийти к выводу, что больше так делать не стоит, так как их начнут преследовать фармацевтические представители, которые будут приходить и расспрашивать о пациенте, других препаратах, которые он принимал, и т.д. Кажется, что никого помимо самого потерпевшего в действительности не интересует вред от лекарства. Когда я работал в отделе инфекционных заболеваний, я узнал, почему о многих серьезных событиях в испытаниях по СПИДу, финансируемых промышленностью, не сообщается. Формы-извещения были слишком длинными и сложными, а у нас не хватало времени на бесконечные дискуссии с фармацевтической компанией.

 

Низкокачественное испытание новых лекарств

 

Когда я читаю лекции будущим клиническим фармакологам и объясняю, почему регуляторные требования к новым лекарствам неадекватны и не могут обеспечить эффективность и безопасность препаратов и как фармацевтическая промышленность манипулирует исследованиями, я встречаюсь с неоднозначной реакцией. Некоторые искренне соглашаются, другие реагируют враждебно, как если бы я объяснил ребенку, что Деда Мороза не существует. Это меня беспокоит, так как именно эти врачи, скорее всего, будут работать в лекарственных агентствах и фармацевтической промышленности. Иногда складывается ощущение, что уже слишком поздно рассказывать им о сути вещей.

Мы легко могли бы изменить систему к лучшему, чтобы защитить здоровье населения и сберечь деньги налогоплателщиков. Приведу несколько примеров.

 

Двух плацебоконтролируемых клинических испытаний недостаточно

 

Лекарственные агентства считают, что хватает двух плацебо-контролируемых испытаний, чтобы эффективность препарата была доказана. Как поясняется в главе 3, это довольно легко сделать в случае с практически любым препаратом и заболеванием, потому что лекарства имеют побочные эффекты, которые будут ожидаемо смещать оценку субъективного исхода. Если выборка достаточно велика, любой эффект станет статистически достоверным, и препарат будет одобрен, если он не слишком токсичен.

Если компания не достигает успеха в первых двух попытках, она продолжает испытания до тех пор, пока два из них не покажут нужный ей результат. На этом фоне забавно, что министр здравоохранения Дании после консультаций с лекарственным агентством заявил, что нет такого требования, чтобы препарат был лучше уже существующих лекарств, но он должен быть, по крайней мере, так же хорош и ни при каких обстоятельствах не хуже. Однако когда требуются только плацебо-контролируемые испытания, у нас нет никакой возможности узнать, хуже ли новые препараты, чем уже существующие.

По закону компании обязаны представить результаты всех проведенных испытаний, когда запрашивают одобрение лекарства, но проблема в том, что доверять фармацевтическим компаниям нельзя. Испытания могут отсутствовать, а если они проводились в странах с низким уровнем общественного контроля, узнать об их существовании практически невозможно.

Лекарства от кашля не эффективны87, 88, но тем не менее фармацевтической промышленности удалось получить одобрение для множества из них, и их продажи очень высоки89. Не менее 20% всех детей в возрасте до 4 лет лечат лекарствами от астмы, такими как тербуталин, что показывает, что теневой маркетинг, в котором я участвовал, когда работал в компании Astra, очень эффективен (смотрите  главу 1, стр. 20).

В Соединенных Штатах безрецептурные лекарства от кашля и простуды принимали 39% семей в течение трех лет90. Многие препараты появились на рынке до 1972 года, когда контроль за лекарствами еще не ужесточился, но токсикологические центры сообщили более чем о 750 000 жалобах за 7 лет, связанных с такими продуктами, а в базе данных FDA выявили 123 случая смерти детей в возрасте до шести лет. Побочные эффекты препаратов включают сердечную аритмию, галлюцинации, угнетеное состояние и энцефалопатию. Реклама производителей называет лекарства безопасными и эффективными, и то, и другое – неправда.

Петиция требовала от FDA пересмотреть эти лекарства, но производители утверждали, что вред можно предотвратить, если дать правильные советы родителям, – наглая ложь. В 2011 году FDA объявило, что эти препараты не должны принимать дети до 2 лет и что «мы решительно поддерживаем решение многих фармацевтических компаний добровольно отозвать с рынка лекарства от кашля и простуды для этой возрастной группы»91. Почему FDA не отозвала эти бесполезные и потенциально опасные продукты с рынка? И почему прошло 4 года, а агентство, по их словам, все еще анализирует безопасность и собирается выдать свои рекомендации в ближайшее время? Даже когда бесполезные  лекарства убивают детей, регуляторы ничего не предпринимают; при этом с рынка исчезло множество эффективных продуктов, которые наносили куда меньший вред. Нельзя сказать, что агентство действует последовательно.

Однажды я обсуждал средства от кашля с представителем лекарственного агентства, и он предупредил меня об исследованиях, включенных в заявку на регистрацию, которые якобы показали эффективность лекарств. Это одно из самых странных испытаний, которые я когда-либо видел (а повидал я их немало). Исследования проводились в Индии. Чувствительный миниатюрный микрофон, разработанный компанией Procter&Gamble, прикреплялся к носу пациента и регистрировал каждый маленький звук, который мог потенциально перерасти в кашель92. Все три исследуемых препарата (гуафенезин, бромгексин и декстрометорфан) показали эффективность. Вот так сюрприз. Эти записи не имели совершенно никакого отношения к пациентам. Два из трех препаратов также увеличили объем мокроты. Что мы должны из этого вынести? Если они увеличили производство мокроты, они также должны увеличить «отхаркивающее действие», но это был бы не полезный, а вредный эффект. Исследования были опубликованы в журнале «Фармакология легких» (Pulmonary Pharmacology) , о котором я никогда не слышал. Не вина регуляторов, что они должны анализировать такую ерунду; виноваты политики, которые не интересовались результатами, важными для пациентов.

 

Испытания лекарств в странах с масштабной коррупцией

 

В настоящее время испытания лекарственных препаратов все чаще передают на аутсорсинг странам с недостаточным надзором и весьма распространенной коррупцией. Как узнать, не являются ли результаты поддельными, если нет никакой возможности контролировать испытания? Несмотря на значительную оппозицию со стороны ученых, специалистов по этике и групп потребителей, в 2008 году FDA решило, что клинические испытания, проведенные за пределами Соединенных Штатов, больше не должны соответствовать Хельсинкской декларации, если используются для поддержки приложений регистрационной заявки на продукты в США93. Они там что, все с ума посходили? Неужели в руководстве FDA никогда не слышали о Нюрнбергских процессах? Или о медицинских экспериментах над заключенными в США, когда Хельсинская декларация не была принята? Или о деле Таскджи, когда исследователи в Алабаме в течение 40 лет наблюдали за 399 черными мужчинами, зараженными сифилисом и не получавшими лечения, чтобы изучить естественный ход заболевания? Многие из них умерли от сифилиса, их жены тоже были заражены, и дети родились с врожденным заболеванием94. Известно ли им, что фармацевтические компании проводят исследования особенно опасных лекарств в бедных странах, потому что крестьяне не судятся с крупными корпорациями, а правила информированного согласия либо отсутствуют, либо не соблюдаются?8 Наиболее известный пример связан с оральными контрацептивами, которые были впервые испытаны в Пуэрто-Рико, а затем в Гаити и Мексике, а при испытании в США были выбраны бедные люди, 90% из которых имели либо мексиканское, либо африканское происхождения8.

Тем не менее Апелляционный суд США вскоре постановил, что Хельсинская декларация не должна считаться обязательной в клиническом испытании компании Pfizer в Нигерии, посвященном менингиту, где родители не знали, что их дети участвовуют в исследовании. Суд отменил отклонение, выданное судом низшей инстанции, судебного иска со стороны семей детей, умерших или получивших повреждения от экспериментального антибиотика Pfizer – тровафлоксацин (trovafloxacin). При этом более качественный препарат был свободно доступен через организацию «Врачи без границ» (Médecin sans Frontières)95.

Pfizer наняла следователей, чтобы они нашли доказательства коррупции нигерийского Генерального прокурора, в попытке убедить его закрыть дело96. Это не сработало, и компания вынуждена была выплатить компенсацию семьям погибших детей. Этот препарат не предназначался для Африки. Компания планировала продавать его в США и Европе, но в Европе лицензия была отозвана из-за опасений печеночной токсичности.

 

Влияния на суррогатный исход недостаточно

 

Одной из наиболее пагубных привычек в регулировании лекарств является одобрение лекарств на основе их влияния на суррогатные исходы. Так как эта ошибка стоила жизни сотням тысяч или даже миллионам пациентов (смотрите ниже), трудно понять, почему регуляторы не требуют доказанных эффектов на релевантные исходы.

Вот пример. Всего через 2 года после того как я стал врачом, я диагностировал мягкий диабет 2-го типа у пожилого пациента, который был госпитализирован по какой-то другой причине в отделение гепатологии, где я работал. В его истории болезни я написал, что обычная практика – начинать лечение с толбутамида, но так как его единственное крупное клиническое испытание было досрочно прекращено из-за дополнительных сердечно-сосудистых смертей и поскольку среди пациентов, принимавших большинство суточных доз, и были люди с самой высокой частотой этих смертей, я решил не начинать лечение с толбутамида.

Мой начальник возмутился, увидев запись. «Как ты смеешь нарушать рекомендации, данные эндокринологами?» Я спокойно, но твердо объяснил, что знаю об этом препарате больше, чем эндокринологи, потому что внимательно прочитал отчет о клиническом испытании, а также многие статьи и письма, которые за ним следовали, и книгу, в которой обсуждались эти вопросы. Исследование – Проект по диабету Университетской группы (ПДУГ – UGDP: University Group Diabetes Project) – было проведено независимо от фармацевтической промышленности, его активно обсуждали и повторно анализировали несколько других групп. У меня не было сомнений, кто прав.

Толбутамид снижает уровень глюкозы в крови, но это суррогатный исход. Мы лечим пациентов не для того, чтобы снизить уровень глюкозы в крови; мы лечим их, чтобы предотвратить осложнения диабета, в частности, сердечно-сосудистые. Поэтому я счел абсурдным использовать этот препарат, когда единственное испытание, изучавшее его сердечно-сосудистые побочки, было остановлено из-за смертей пациентов. Особенно убедительным было то, что среди хорошо приверженных к толбутамиду пациентов смертность была выше, чем среди менее приверженных97, потому что пациенты, которые делают то, что им сказали, как правило, здоровее других, и, следовательно, чаще выживают, даже если препарат представляет собой плацебо. Клиническое испытание гиполипидемического средства клофибрата это продемонстрировало98. Не было никакого различия в смертности между группами препарата и плацебо, но среди тех, кто принял более 80% дозы, умерли только 15%, по сравнению с 25% среди остальных (Р = 0,0001). Это не доказывает, что препарат эффективен, и такая же разница была замечена в группе получавших плацебо: 15% против 28% (р = 5 × 10–16).

Компания Upjohn, производитель толбутамида, начала агрессивную кампанию по дискредитации результатов исследования UGDP с помощью ведущих хорошо оплачиваемых академиков, и их аргументы все чаще основывались на предубеждении99. Чтобы предотвратить упоминание результатов этого исследования в листках-вкладышах от FDA, компания начала судебное разбирательство, а FDA даже вынуждены были провести расследование, которое пришло к выводу, что данные в исследовании не фальсифицированы!97

Прием толбутамида нужно было остановить путем изъятия этого лекарства с рынка, по крайней мере временно, на тот период, пока скептики проводили еще одно испытание. Но FDA так и не потребовала, чтобы компания Upjohn сделала это.

Кажется, когда речь заходит о регулировании лекарств, никто не желает учиться у истории. А история регулярно повторяется. В течение следующих 40 лет после испытания UGDP промышленность просто перестала проводить исследования, которые могли показать, что лекарства от диабета увеличивают частоту сердечно-сосудистых событий, а лекарственные регуляторы позволили, чтобы это сошло им с рук99, что недопуситимо. Розиглитазон – недавний пример противодиабетического препарата, который был одобрен из-за его влияния на уровень глюкозы в крови, но поскольку этот препарат также увеличивал частоту сердечно-сосудистых осложнений, которые должен был предотвращать, его сняли с европейского рынка в 2010 году, после того, как он убил тысячи пациентов (смотрите  главу 15, стр. 264).

Подобные истории случаются и в других терапевтических областях100. Клиническое испытание по подавлению сердечной аритмии (КИПСА – CAST) было досрочно прекращено, потому что два активных препарата – энкаинид и флекаинид – убивали пациентов. Это испытание было первоначально разработано как одностороннее, а это значит, что препарат может быть только полезным или нейтральным, так как кардиологи не могли себе представить, что лечение может быть вредным101. На пике их использования в конце 1980-х противоаритмические препараты вызывали, вероятно, около 50 000 смертей ежегодно в одних только Соединенных Штатах, что сравнимо с общим числом американцев, погибших во Вьетнамской войне102. Эти лекарства широко использовали, потому что они оказывали влияние на суррогатный исход – показатели на ЭКГ, и хотя FDA было серьезно озабочено вопросами безопасности, оно сдалось под давлением компаний, что – вполне предсказуемо – привело к назначению лекарств полностью здоровым людям с доброкачественными нарушениями ритма, которые имеются у многих из нас.

Уменьшение размера опухоли – еще один популярный, но вводящий в заблуждение суррогатный исход. Основной интерес онкобольных в том, чтобы остаться в живых, но некоторые виды лечения, уменьшающие опухоль, увеличивают смертность, например лучевая терапия у женщин с раком молочной железы, диагностированным при скрининге103. Это же можно сказать о многих, если не о большинстве, лекарствах от рака. Высокие дозы могут лучше повлиять на рак, но могут также убить больше пациентов. Если доза достаточно высока, рак умрет, но также умрет и пациент. Это показывает, насколько абсурден суррогатный исход.

В 2008 году FDA ускоренно одобрило бевацизумаб (Авастин) – препарат для лечения метастатического рака молочной железы, хотя он увеличивал не выживаемость, а только выживание без прогрессирования104. Это не только суррогатный исход, но и исход, который склонен к смещению, поскольку довольно субъективно – решать, имела ли место прогрессия. FDA обязала компанию провести больше испытаний, и они не показали влияния на выживаемость без прогрессирования, но показали серьезный вред, включая смерти. Три года спустя препарат, который стоил столько же, сколько стоили несколько новых автомобилей, около 88 000 долларов, был отозван105.

 

Отсутствие адекватных данных о безопасности неприемлемо

 

Когда препараты с известными вредоносными эффектами одобряются без адекватных данных по безопасности, это просто провал. Ингибиторы ЦОГ-2 – прекрасный пример, так как механизм их действия предсказывал повышенный риск сердечно-сосудистой смертности. Когда я обсуждал это с сотрудником лекарственного регуляторного агентства, он ответил, что если бы они требовали такие данные, то одобрение ценных препаратов занимало бы долгие годы.

Для меня это не аргумент. Фармацевтическая компания может легко провести большое испытание ингибитора ЦОГ-2, которое рассказало бы, каковы риски, и вина самой промышленности в том, что она думает, что ей может сойти с рук такое наплевательское отношение. Если бы рофекоксиб (виокс) был изучен в соответствующих группах пациентов, его вред был бы обнаружен очень быстро, так как число больных, которых необходимо пролечить в течение 1 года, чтобы вызвать один дополнительный инфаркт миокарда, составляет всего около 7019.

Существует также первостепенный этический вопрос, который не может быть заглушен мелочными заявлениями о практических аспектах и потенциальной потере дохода. К сожалению, лекарственные агентства сдаются перед несостоятельными аргументами компаний.

Виокс был отозван в 2004 году, валдекоксиб (бекстра – bextra) – в 2005-м. Перед тем как бекстру отозвали, 9 из 10 советников FDA, имеющих связи с промышленностью, проголосовали за то, чтобы сохранить ее на рынке!106

В 2008 году FDA анализировало, нужно ли требовать постмаркетинговые исследования по соответствующим исходам, таким как сердечно-сосудистая заболеваемость и смерть107. Однако только треть таких исследований выполняется46, и FDA, как известно, не принуждает проводить их, потому что не имеет для этого полномочий22. С 2007 года нежелание выполнять постмаркетинговые исследования или вносить необходимые изменения в маркировку может привести к штрафам, но только до 10 миллионов долларов54. Поскольку для большой фармы это ничтожные деньги, налицо явно сговор. В тех случаях, когда исследования были  осуществлены, они могли показать, что препарат убил тысячи пациентов, чего можно было бы избежать, требуя проведения соответствующих испытаний до  принятия лекарственными агентствами решения об одобрении. Постмаркетинговые исследования, таким образом, это очень плохая идея по сравнению с отклонением заявления на одобрение. Нам нужны соответствующие данные для каждого нового препарата в каком-либо терапевтическом классе, так как новый препарат может убивать людей, даже если 10 аналогичных не делают этого.

 

В 2012 году компания Roche получила выговор от EMA [3]за несообщение о 80 000 побочных реакциях на ее препараты, включая 15 161 смерть в США 109 . Регуляторы выявили дополнительные недостатки, связанные с оценкой и оповещением национальных лекарственных агентств о подозреваемых побочных реакциях у 23 000 других пациентов и 600 участников клинических испытаний.

 

Дополнительная проблема состоит в том, что требуемые постмаркетинговые исследования не обязательно являются испытаниями случайной выборки, но могут быть просто обсервационными исследованиями, которые очень плохо обнаруживают вред. Те, кто лечится, во многом отличаются от контрольной группы, которая не лечится, и удвоение частоты сердечных приступов у пожилых людей может быть просто связано с тем, что эти пациенты более подвержены сердечным приступам, чем другие. Пациенты с ревматоидным артритом, например, более склонны к сердечным приступам, чем другие люди того же возраста, что затрудняет обнаружение того факта, что ингибиторы ЦОГ-2 убивают их.

Спонтанные сообщения о серьезных неблагоприятных событиях, направляемые в регуляторные органы, также слабый метод выявления вреда лекарств. В 2010 году FDA издало предупреждение компании Pfizer в виде 12-страничного письма за неспособность быстро сообщить о серьезных и неожиданных побочных эффектах ее лекарств после проведения 6-недельной инспекции штаб-квартиры компании108. Pfizer неправильно классифицировала или понижала уровень серьезности сообщений без разумного обоснования  и не представила отчеты по слепоте, вызванной виагрой (силденафил – sildenafil) и аналогичными препаратами, в установленный агентством срок в 15 дней. Компанию еще в 2009 году прежупреждали, но FDA отметило, что задержки в оповещении агентства о вреде лекарств только возросли. Pfizer пригрозили, что неспособность устранить эти проблемы может привести к судебному иску без предварительного объявления и задержкам в одобрении лекарств, находящихся на рассмотрении.

 

 

Слишком много предупреждений и слишком много лекарств

 

Все препараты приходят на рынок с длинным списком предупреждений, противопоказаний и мер предосторожности, например, с перечислением типов пациентов, условий или сочетаемости с другими препаратами. Взгляните на рекламу в медицинском журнале, и увидите, насколько это громоздко; для одного препарата может быть более 20 предупреждений. Вот пример.

 

Статины

 

Некоторые из моих коллег одержимы проблемой холестерина и считают, что каждый человек после 50 лет должен принимать статины, независимо от его уровня холестерина, так как это снижает риск смерти. Они также говорят, что статины не имеют побочных эффектов, достойных упоминания, или даже что они вообще не имеют побочных эффектов110. Давайте посмотрим на рекламу, которая появилась на первых страницах журнала JAMA 19 сентября 2012 года. В ней говорится: «Попробуйте ливало, чтобы снизить уровень ЛПНП-C и улучшить другие параметры липидов».

Вы ведь не поэтому решаете принимать статин, не так ли? Вы хотите, чтобы он снизил риск смерти, а не улучшил некоторые лабораторные показатели. Можно ли быть уверенным, что конкретный статин снижает риск смерти? Нет, нельзя, поскольку статины одобрены на основе их влияния на липиды плазмы. Ливало может снизить риск смерти от болезней сердца, но привести к увеличению риска смерти от других причин, поэтому невозможно понять, каковы ваши шансы с ливало и без.

Уже читая первые две строки рекламы, я готов отказаться. Мы не должны принимать «жизненно важные лекарства», не зная, уменьшат они риск смерти или увеличат.

Идем дальше. На странице 2 рекламы говорится: «Медикаментозная терапия должна быть одним из компонентов многофакторного риска вмешательства у лиц, которые нуждаются в модификации липидного профиля. Липидоизменяющие агенты должны быть использованы в дополнение к диете, ограничивающей насыщенные жиры и холестерин, только когда ответ на диету и другие нефармакологические меры был неадекватным».

Ага. Это совсем не то, о чем говорят мои благонамеренные коллеги, практически предлагая пить статины наравне с питьевой водой. Я не на диете и не на «других нефармакологических мерах» (черт возьми, что это такое?), и как понять, нужна ли мне модификация липидного профиля? Видите, насколько все это субъективно и насколько запутан регуляторный язык?

Далее идет то, что меня прежде всего интересует, но, что любопытно, под подзаголовком «Ограничения использования»:

 

Дозы ливало более 4 мг раз в день связаны с повышенным риском тяжелой миопатии в предмаркетинговых клинических исследованиях. Не превышайте 4 мг раз в день, дозируя Ливало; влияние ливало на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не было определено.

 

Я так и знал! Мы и понятия не имеем, делает ли Ливало то, что нам нужно. И я бы подвергся риску серьезного повреждения мышц. Люди всасывают и метаболизируют лекарства по-разному, и некоторые, несомненно, получат серьезные повреждения мышц, даже если не будут превышать 4 мг в день. Это могло бы случиться и со мной. На данный момент моя вольная интерпретация названия препарата: ОСТАВЬ МЕНЯ В ПОКОЕ (LIVALO – LEAVE ME ALONE)!

Страница 1 рекламы не говорит нам о возможной пользе препарата, кроме бессмысленного заголовка о липидах. Остальная часть страницы – о вреде, что называется «Важной информацией по технике безопасности». Мой скептицизм увеличивается: «Случаи миопатии и рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторично развивающейся вслед за миоглобинурией, были зарегистрированы при использовании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая ливало». Такие эффекты возрастают с увеличением дозы в преклонном возрасте (> 65 лет), при почечной недостаточности, неадекватно леченном гипотиреозе и в комбинации с фибратами или липидмодифицирующими дозами ниацина (≥ 1 г/сут)».

И вот тут возникают основные затруднения. «Следует прекратить лечение препаратом ливало, если уровни КК существенно повышаются или диагностирована или подозревается миопатия», и «Советуйте пациентам незамедлительно сообщать о необъяснимых мышечных болях, мягкости или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, а также прекратите принимать ливало, если появляются эти признаки или симптомы».

Боже ты мой. КК означает креатинкиназа, мышечный фермент. У пациентов, получающих статины, часто имеют место такие симптомы111 (хотя реклама лжет, что они редки), так как же пациентам понять, когда прекратить прием?

Также упоминаются повреждения печени. Печеночные тесты должны были выполняться до начала лечения, особенно если есть признаки и симптомы поражения печени. Поздновато измерять активность печеночных ферментов, если печень уже повреждена. «Были отмечены редкие постмаркетинговые сообщения о смертельных и несмертельных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе питавастатин». Этот препарат может меня убить.

Ливало может также увеличить уровень глюкозы в крови, что повысит риск смерти от сердечно-сосудистых проблем, от которых препарат должен был меня защитить.

Здесь я остановлюсь, но важно понимать, что безопасных лекарств не существует. На лодках хорошо иметь спасательные жилеты, так как они могут спасти вашу жизнь и не убьют вас. С лекарствами все не так. Прием статинов может снизить риск смерти от сердечных заболеваний, но увеличить риск смерти от других причин. Один из статинов – церивастатин (байкол – baycol) – был снят с рынка после того, как пациенты умерли из-за повреждения мышц и почечной недостаточности.

Любому из нас необходимо анализировать плюсы и минусы любого лекарства, и врач не всегда является лучшим человеком, которого можно спросить, поскольку большинству врачей промыли мозги, а многие из них подкуплены фармацевтической промышленностью. Вот что нас в первую очередь интересует: насколько дольше мы будем жить в среднем, если будем принимать этот препарат?

Чем мы старше, тем меньше пользы. Если мы не умрем от сердечно-сосудистых заболеваний, то, несомненно, умрем от чего-то еще. Мужчина 65 лет, который не курит, имеет систолическое артериальное давление 140 мм рт.ст. и уровень холестерина 5 ммоль/л, будет жить на 3 месяца дольше, если будет принимать статин всю оставшуюся жизнь112. Это не так-то много, особенно если у тебя уже деменция с недержанием мочи и ты в доме престарелых и скорее предпочел бы лекарство, которое сократило бы эти мучения. Также необходимо расспрашивать пациентов об их опыте. Опрос более 10 000 человек выявил, что о мышечных побочных эффектах сообщали около 60% ранее принимавших препарат и 25% принимавших его на момент опроса110.

Другие липидоизменяющие препараты также интересны. Ожидалось, что полезно увеличить уровень липопротеинов высокой плотности, но препарат, который это делает, не оказывал никакого влияния на прогрессирование коронарного атеросклероза в испытаниях с участием примерно 1000 пациентов107. Химическое название препарата – торцетрапиб (torcetrapib). Можете произнести и запомнить его? Одна из причин, по которой химические названия, изобретаемые фармацевтическими компаниями, настолько глупы, заключается в том, что потом врачей вынуждают использовать фирменные наименования и, следовательно, реже назначать более дешевые генерики, когда выходит срок патента. Хорошо, что компания провела большое испытание с участием 15 000 пациентов, и так как оно показало, что препарат убивает людей, производитель остановил его разработку.

Другое лекарство, изменяющее липиды, эзетимиб, было одобрено FDA в 2002 году, потому что снижало уровень холестерина низкой плотности в крови на 15%107. В 2007 году продажи препарата в США достигли 5 миллиардов долларов, хотя никто не знает, полезно это лекарство или вредно.

 

Предупреждения основаны на сговоре

 

Невозможно клиницистам знать все обо всех лекарствах, поэтому неудивительно, что врачи совершают много ошибок. Фундаментальная проблема состоит в том, что регуляторы сталкиваются с лекарствами одно за другим и их не волнует, что врачи не могут знать все предупреждения. Для регуляторов важно только: это не наша вина, мы ведь предупредили вас, не так ли?

Каждый врач знает, что антикоагулянт варфарин опасно сочетать с другими препаратами и некоторыми продовольственными продуктами, но не может оградить пациентов от его вреда. В одном из исследований 65% пациентов был назначен как минимум еще один препарат, который может увеличивать риск кровотечений при сочетании с варфарином, а в другом исследовании около трети пациентов получили такие лекарства113.

Цизаприд (пропульсид – propulsid от компании Джонсон&Джонсон) должен был способствовать опорожнению желудка, но его убрали с рынка, так как он вызывает сердечную аритмию, приводящую к смерти. В 1998 году FDA предупредило о противопоказаниях к применению этого препарата, дополнив маркировку на упаковке черным квадратом, а практикующих врачей, кроме того, предупредили письмами, которые разослали производители. Эти предупреждения не имели практически никакого эффекта114.

 

В тот год, предшествующий регуляторным мерам, использование цизаприда было противопоказано 26%, 30% и 60% пользователей в трех исследовательских центрах, а в течение года после регуляторных действий его использование было противопоказано 24%, 28% и 58% пользователей. Компания Johnson&Johnson зарабатывала на препарате более миллиарда долларов ежегодно, хотя его вообще не должно было быть на рынке. Когда FDA призвало в 2000 году к общественным слушаниям, представитель компании признал, что им даже не удалось доказать, что лекарство эффективно 85 . Опять же халтура регуляторов привела к трагедиям реальных людей 115 .

 

«Ванесса была здоровой девочкой. Она не пила, не курила и не принимала наркотики, за одним исключением: в течение прошлого года она периодически принимала цизаприд в качестве лекарства против кислотного рефлюкса, продававшегося под названием препульсид (prepulsid). Врач, который диагностировал у нее легкую форму булимии, назначил его после того, как она пожаловалась на рефлюкс и чувство вздутия после еды. Ни врач, ни фармацевт не упомянули о рисках». 19 марта 2000 года отец Ванессы увидел, как его 15-летняя дочь упала на пол в конвульсиях. «Ее срочно отвезли в больницу, где она умерла через день. Причина: остановка сердца». Пять месяцев спустя препарат был отозван с рынка, но для Ванессы было уже слишком поздно.

Потеряв свою дочь, отец занялся политикой и был избран в Канадский парламент, где хотел повлиять на лекарственное регулирование. Он скептически интересовался, почему отпускаемые по рецепту лекарства не регулируются так строго, как другие угрозы общественной безопасности: «Министр транспорта не ведет «переговоры» с дальнобойщиками о том, что нужно убирать небезопасные транспортные средства с дороги»,  – заявлял он. По закону врачи должны сообщать о «плохих водителях», и им за это и платят. Ускорение выхода лекарств на рынок – это как если бы «воздушным диспетчерам указали, чтобы они быстрее приземляли самолеты» . Но через одиннадцать лет после смерти его дочери ни одна из его инициатив так и не была реализована.

У нас в распоряжении тысячи препаратов, и я удивляюсь, почему никто не изучал, приносит ли наличие стольких препаратов больше вреда, чем пользы. Я уверен, что это так. В противном случае лекарства не были бы третьей ведущей причиной смерти.

Врачи не могут знать обо всех опасностях, но пациенты могут. Они могут внимательно прочитать листок-вкладыш и прекратить прием препарата, если думают, что это слишком рисковано. Я также надеюсь, что моя книга поспособствует тому, чтобы общество возмутилось настолько, чтобы протестовать и выходить на демонстрации до тех пор, пока мы не заставим политиков ввести некоторые столь необходимые реформы.

 

 

Мы очень мало знаем о полипрагмазии

 

Большинство пациентов, находясь на лечении, получают несколько препаратов, в особенности пациенты пожилого возраста. Шведское исследование 762 человек, живущих в домах престарелых, обнаружило, что 67% из них было назначено 10 или больше лекарств116. Трети были назначены три или более психотропных препаратов; около половины принимали антидепрессанты или транквилизаторы; а антихолинергические препараты (например, при недержании мочи) принимала пятая часть пациентов. Все эти препараты могут вызвать когнитивные нарушения, спутанность сознания, падения, которые приводят к значительной смертности среди пожилых людей. Симптомы часто неправильно интерпретируются пациентами и их сиделками как признаки старости или надвигающейся болезни, например деменции или болезни Паркинсона, но когда врачи прекращают давать лекарства, многие из пациентов начинают выглядеть на много лет моложе, бросают ходунки, которые помогали сохранять равновесие, и вновь становятся активными. Исследование в США показало, что почти 18% пациентов из программы Medicare принимали не безопасные для пожилых людей лекарства85.

Так же как и регуляторы, врачи видят одну проблему за раз и обычно каждый раз назначают лекарственное лечение. Они очень часто забывают о необходимости отмены лекарства, которое больше не нужно. Мой самый важный вклад в медицину внутренних органов в том, чтобы отменять лекарства новопоступившим пациентам. Постепенно я понял, что довольно часто пациентов госпитализируют слегка передозированными теми же препаратами, которые назначали врачи общей практики после прошлой госпитализации. Безусловно, с этим необходимо бороться.

Мы знаем о том, что происходит, когда пациенты принимают много лекарств, очень мало, но достаточно, чтобы действовать. Каждое из них может повлиять на многие функции организма, кроме предполагаемой одной, и они могут взаимодействовать непредсказуемым образом. Мы знаем также, что пожилых людей чересчур залечивают, с тяжелыми последствиями. Рандомизированное испытание показало, что уменьшение приема лекарств снижает как смертность, так и частоту госпитализаций, а последующее исследование, проведенное на 70 больных, в котором число лекарств было уменьшено с 7,7 до 4,4 на одного пациента, показало, что 88% из них сообщили о глобальном улучшении здоровья, а у большинства улучшились когнитивные функции117. Вот типичная история (к сожалению, лишь немногие пожилые люди настолько везучие)118:

 

Когда моему отцу было 88 лет, он был госпитализирован с головокружением, которое произошло после увеличения дозы лекарства. В больнице ему ввели еще больше лекарств, от которых он стал путанным, испуганным и ничего не соображал. Затем доктор перевел его в дом престарелых, где он, грязный, плакал, хватал людей за руки и просил его не реанимировать – и ему давали все больше лекарств.

Я убедил врача в доме престарелых отменить все лекарства и нанял частную медсестру, чтобы она давала отцу органическую диету – богатую фруктами, овощами, зерновыми, бобовыми, орехами и семенами. Через 3 дня у отца наступило такое чудесное исцеление, что медсестры в палате не узнали его. Когда я позвонил, чтобы поговорить с ним, он стал сам собой и рассказал мне, что ему скучно и он ищет, с кем бы поиграть в карты. На следующий день моего отца выписали, и он мирно умер несколько лет спустя у себя дома.

 

Вот другая история о женщине, которой также было 88 лет. Она попадала в больницу после приступа диареи и головокружения119. Ее семья была шокирована быстрым ухудшением ее здоровья и появлением некоторых странных новых симптомов, в том числе обмана восприятия и сонной болезни. Выяснилось, что она принимала несколько новых препаратов, в том числе болеутоляющее и антидепрессант, хотя не была в депрессии. Она скорбела о потере прежней жизни, потому что теперь застряла в больничной палате. В то же время психиатр поставил ей диагноз – болезнь Альцгеймера – и предложил принимать донепезил (арисепт – aricept). Ее невестка отказалась от этого и отменила некоторые другие из препаратов, что имело поразительный эффект. Она вновь стала самой собой. Этот опыт подвиг ее невестку стать защитником пациентов: «Я видела и многих других людей в учреждениях длительного ухода, у которых члены семей либо не знают о проблемах, либо не хотят раскачивать лодку, и подумала: «Кто же, черт возьми, вступится за этих людей?»

Современная медицина не очень-то помогает пожилым людям. Каждый врач видел принимающую большое количество лекарств 80-летнюю старушку, страдающую артритом, болезнью Альцгеймера и высоким уровнем сывороточного холестерина. Сравните эту пациентку с тем, кто просто признает, что его колени болят и у него проблемы с памятью. Какому пациенту лучше?120

 

Ссылки

 

1. Mundy A.  Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

2. Angell M.  The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

3. Day M.  Don’t blame it all on the bogey. BMJ. 2007; 334: 1250–1.

4. Bailey R.S . FDA corruption charges letter verified. The Los Angeles Post. 2012 April 8.

5. Tanne J.H.  Investigators to review conflicts of interest at NIH. BMJ. 2007; 334: 767.

6. Tanne J.H . Former FDA head is fined $90 000 for failing to disclose conflicts of interest. BMJ. 2007; 334: 492.

7. Andersen N.A., Drachmann H . [Psychiatrist gets millions]. Politiken. 2003 Dec 5.

8. Braithwaite J.  Corporate Crime in the Pharmaceutical Industry. London: Routledge & Kegan Paul; 1984.

9. Blowing the whistle on the FDA: an interview with David Graham. Multinational Monitor 2004; 25(12).

10. Lenzer J.  Crisis deepens at the US Food and Drug Administration. BMJ. 2004; 329: 1308.

11. Moynihan R., Cassels A.  Selling Sickness: how the world’s biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. New York: Nation Books; 2005.

12. Ross D.B.  The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007; 356: 1601–4.

13. Baciu A., Stratton K., Burke S.P., eds.  The Future of Drug Safety: promoting and protecting the health of the public. Washington, DC: National Academies Press; 2006.

14. Smith S.W . Sidelining safety – the FDA’s inadequate response to the IOM. N Engl J Med. 2007; 357: 960–3.

15. Willman D . How a new policy led to seven deadly drugs. Los Angeles Times. 2000 Dec 20.

16. Abraham J . Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.

17. House of Commons Health Committee. The Influence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–05. Available online at: www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/42/42.pdf (accessed 26 April 2005).

18. Graham D.J.  COX-2 inhibitors, other NSAIDs, and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA. 2006; 296: 1653–6.

19. Jüni P., Nartey L., Reichenbach S., et al.  Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004; 364: 2021–9.

20. Garattini S . Confidentiality. Lancet. 2003; 362: 1078–9.

21. Union of Concerned Scientists. FDA Scientists Pressured to Exclude, Alter Findings; scientists fear retaliation for voicing safety concerns. 2006 July 20.

22. Psaty B.M., Burke S.P . Institute of Medicine on drug safety. N Engl J Med. 2006; 355: 1753–5.

23. Anonymous. Institute of Medicine urges reforms at FDA. Lancet. 2006; 368: 1211.

24. Strom B.L.  How the US drug safety system should be changed. JAMA. 2006; 295: 2072–5.

25. Abramson J.  Overdo$ed America: the broken promise of American medicine. New York: HarperCollins; 2004.

26. United States General Accounting Office. Food and Drug Administration: effect of user fees on drug approval times, withdrawals, and other agency activities. Sept 2002.

27. Reuters.  Danish drugmaker Lundbeck A/S and Japanese partner Takeda Pharmaceutical Co have submitted a new antidepressant for regulatory approval in the United States. 2012 Oct 2.

28. Avorn J., Shrank W.  Highlights and a hidden hazard – the FDA’s new labeling regulations. N Engl J Med. 2006; 354: 2409–11.

29. Letter from FDA scientists to President Barrack Obama. 2009 Apr 2. Available online at: http://gaia-health.com/articles201/000201-letter.pdf (accessed 11 Nov 2012).

30. Lichtblau E., Shane S.  Vast FDA effort tracked e-mails of its scientists. New York Times. 2012 July 14.

31. Rosenberg M.  Former FDA reviewer speaks out about intimidation, retaliation and marginalizing of safety. Truthout. 2012 July 29.

32. Brynner R., Stephens T.  Dark Remedy: the impact of thalidomide and its revival as a vital medicine. New York: Perseus Publishing; 2001.

33. Brody H.  Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

34. Sibbison J.B.  USA: dirty work in the drug industry. Lancet. 1991; 337: 227.

35. Wikipedia . Duilio Poggiolini. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Duilio_Poggiolini (accessed 10 November 2012).

36. Abbott A.  Italian health sector in disarray following more scandals. Nature. 1993; 364: 663.

37. Medawar C., Hardon A.  Medicines out of control? Antidepressants and the conspiracy of goodwill. Netherlands: Aksant Academic Publishers; 2004.

38. Day M.  Italian police arrest drug offi cials over alleged falsifi cation of data. BMJ. 2008; 336: 1208–9.

39. Pfizer memoranda, 24 and 26 April 1989.

40. Grill M.  Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag; 2007.

41. Relman A.S., Angell M.  America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

42. Ismail M.  Drug Lobby Second to None: how the pharmaceutical industry gets its way in Washington. The Center for Public Integrity. 2005 July 7.

43. Bass A . Side Effects – a prosecutor, a whistleblower, and a bestselling antidepressant on trial. Chapel Hill: Algonquin Books; 2008.

44. Gøtzsche P.C., Jørgensen A.W.  Opening up data at the European Medicines Agency. BMJ. 2011; 342: d2686.

45. Anonymous . FDA more transparent than EMEA. Prescrire International. 2002; 11: 98.

46. Garattini S., Bertele V . How can we regulate medicines better? BMJ. 2007; 335: 803–5.

47. Kranish M . Drug industry costs doctor top FDA post. Boston Globe. 2002 May 27.

48. Goozner M.  The $800 Million Pill: the truth behind the cost of new drugs. Berkeley: University of California Press; 2005.

49. McClellan M.B.  Speech before First International Colloquium on Generic Medicine. Available online at: www.fda.gov/oc/speeches/2003/genericdrug0925.html (accessed 18 February 2008).

50. Carpenter D., Zucker E.J., Avorn J . Drug-review deadlines and safety problems. N Engl J Med. 2008; 358: 1354–61.

51. Carpenter D.  Drug-review deadlines and safety problems (authors’ reply). N Engl J Med. 2008; 359: 96–8.

52. Moore T.J., Cohen M.R., Furberg C.D.  Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998–2005. Arch Intern Med. 2007; 167: 1752–9.

53. Lexchin J.  New drugs and safety: what happened to new active substances approved in Canada between 1995 and 2010? Arch Intern Med. 2012 Oct 8: 1–2.

54. Avorn J.  Paying for drug approvals – who’s using whom? N Engl J Med. 2007; 356: 1697–700.

55. Psaty B.M., Korn D.  Congress responds to the IOM drug safety report – in full. JAMA. 2007; 298: 2185–7.

56. Harris G., Halbfinger D.M.  FDA reveals it fell to a push by lawmakers. New York Times. 2009 Sept 25.

57. Dhruva S.S., Bero L.A., Redberg R.F . Strength of study evidence examined by the FDA in premarket approval of cardiovascular devices. JAMA. 2009; 302: 2679–85.

58. Van Brabandt H., Neyt M., Hulstaert F.  Transcatheter aortic valve implantation (TAVI): risky and costly. BMJ. 2012; 345: e4710.

59. Collier J . Big pharma and the UK government. Lancet. 2006; 367: 97–8.

60. Lee K., Bacchetti P., Sim I.  Publication of clinical trials supporting successful new drug applications: a literature analysis. PLoS Med. 2008; 5: e191.

61. European Commission. Strategy to Better Protect Public Health by Strengthening and Rationalising EU Pharmacovigilance. 2007 Dec 5.

62. HAI Europe. Pharmacovigilance in Europe and Patient Safety: no to deregulation. Press release. 2008 Feb 1.

63. Larsen H., Nyborg S.  [The drug industry asks for control]. Politiken. 2006 Mar 5.

64. [Committee on Scientifi c Dishonesty tamed]. Ugeskr Læger. 2005; 167: 3476–7.

65. Greene J.A., Choudhry N.K., Kesselheim A.S., et al . Changes in direct-to-consumer pharmaceutical advertising following shifts from prescription-only to over-the-counter status. JAMA. 2012; 308: 973–5.

66. Welch H.G.  Should I be Tested for Cancer? Maybe not and here’s why. Berkeley: University of California Press; 2004.

67. Welch H.G., Schwartz L., Woloshin S . Overdiagnosed: making people sick in the pursuit of health. Boston, MA: Beacon Press; 2011.

68. Andersen N.V.  [Drug giant uses American pressure in Danish drug case]. Politiken. 2004 Aug 31.

69. Amendment to the Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Washington, DC: 4 Jan, 2007. Available online at: www.fda.gov/oc/initiatives/HR3580.pdf (accessed 8 July 2008).

70. Moore T.J., Furberg C.D . The safety risks of innovation: the FDA’s Expedited Drug Development Pathway. JAMA. 2012; 308: 869–70.

71. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., et al . Neuraminidase inhibitors for preventing and treating infl uenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD008965.

72. Meier B.  Contracts keep drug research out of reach. New York Times. 2004 Nov 29.

73. Lurie P., Wolfe S.M . Misleading data analyses in salmeterol (SMART) study. Lancet. 2005; 366: 1261–2.

74. Rickard K.A.  Misleading data analyses in salmeterol (SMART) study – GlaxoSmithKline’s reply. Lancet. 2005; 366: 1262.

75. Castle W., Fuller R., Hall J., et al.  Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ. 1993; 306: 1034–7.

76. Salpeter S.R., Buckley N.S., Ormiston T.M., et al . Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–12.

77. FDA Drug Safety Communication: new safety requirements for long-acting inhaled asthma medications called Long-Acting Beta-Agonists (LABAs). 2010 Feb 18. Available online at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ ucm200776.htm (accessed 8 October 2012).

78. Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R., et al . The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest. 2006; 129: 15–26.

79. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M.  Products at risk. N Engl J Med. 2010; 363: 1763.

80. Harris G.  Pfi zer says internal studies show no Celebrex risks. New York Times. 2005 Feb 5.

81. Caldwell B., Aldington S., Weatherall M., et al . Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med. 2006; 99: 132–40.

82. Sherman M., Marchione M.  Pfizer: Celebrex raises heart attack risk. ABC News. 2004 Dec 17.

83. Avorn J.  Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

84. Avorn J.  Dangerous deception – hiding the evidence of adverse drug effects. N Engl J Med. 2006; 355: 2169–71.

85. Petersen M.  Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

86. Whitaker R.  Anatomy of an Epidemic. New York: Broadway Paperbacks; 2010.

87. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T.  Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD001831.

88. Tomerak A.A.T., Vyas H.H.V., Lakhanpaul M., et al . Inhaled beta2-agonists for non-specific chronic cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD005373.

89. Glintborg D . [Cough medicines for acute respiratory infections, what is the evidence?] Rationel Farmakoterapi. 2003 Jan 4.

90. Sharfstein J.M., North M., Serwint J.R.  Over the counter but no longer under the radar – pediatric cough and cold medications. N Engl J Med. 2007; 357: 2321–4.

91. Public Health Advisory: FDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under 2 Years of Age. 2011 Feb 23.

92. Parvez L., Vaidya M., Sakhardande A., et al . Evaluation of antitussive agents in man. Pulm Pharmacol. 1996; 9: 299–308.

93. Goodyear M.D., Lemmens T., Sprumont D., et al . Does the FDA have the authority to trump the Declaration of Helsinki? BMJ. 2009; 338: b1559.

94. Wikipedia. Tuskegee syphilis experiment. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Tuskegee_syphilis_experiment (accessed 21 January 2010).

95. Boseley S., Smith D.  As doctors fought to save lives, Pfizer flew in drug trial team. The Guardian. 2010 Dec 9.

96. Smith D . Pfizer pays out to Nigerian families of meningitis drug trial victims. The Guardian. 2011 Aug 12.

97. Chalmers T.C., Frank C.S., Reitman D . Minimizing the three stages of publication bias. JAMA. 1990; 263: 1392–5.

98. The Coronary Drug Project Research Group. Influence of adherence to treatment and response of cholesterol on mortality in the coronary drug project. N Engl J Med. 1980; 303: 1038–41.

99. Nissen S.E . Cardiovascular effects of diabetes drugs: emerging from the dark ages. Ann Intern Med. 2012; 157: 671–2.

100. Gøtzsche P.C., Liberati A., Luca P., et al.  Beware of surrogate outcome measures. Int J Technol Ass Health Care. 1996; 12: 238–46.

101. Pocock S.J . When to stop a clinical trial. BMJ. 1992; 305: 235–40.

102. Moore T.J.  Deadly Medicine: why tens of thousands of heart patients died in America’s worst drug disaster. New York: Simon & Schuster; 1995.

103. Gøtzsche P.C., Jørgensen K.J.  Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 6: CD001877.

104. D’Agostino R.B.  Sr. Changing end points in breast-cancer drug approval – the Avastin story. N Engl J Med. 2011; 365: e2.

105. Pollack A.  FDA revokes approval of Avastatin for use as breast cancer drug. New York Times. 2011 Nov 18.

106. Lenzer J.  FDA is criticised for hinting it may loosen conflict of interest rules. BMJ. 2011; 343: d5070.

107. Psaty B.M., Lumley T.  Surrogate end points and FDA approval: a tale of 2 lipid-altering drugs. JAMA. 2008; 299: 1474–6.

108. Heavey S . FDA warns Pfizer for not reporting side effects. Reuters. 2010 June 10.

109. Wise J . European drug agency criticises Roche for failing to report adverse reactions and patient deaths. BMJ. 2012; 344: e4344.

110. McCartney M . Statins for all? BMJ. 2012; 345: e6044.

111. Golomb B.A., Evans M.A., Dimsdale J.E., et al . Effects of statins on energy and fatigue with exertion: results from a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012; 172: 1180–2.

112. Støvring H., Harmsen C.G., Wisløff T., et al . A competing risk approach for the European Heart SCORE model based on cause-specifi c and all-cause mortality. Eur J Prev Cardiol. 2012 Apr 12.

113. Hampton T . Flawed prescribing practices revealed. JAMA. 2006; 296: 2191–2.

114. Smalley W., Shatin D., Wysowski D.K., et al . Contraindicated use of cisapride: impact of food and drug administration regulatory action. JAMA. 2000; 284: 3036–9.

115. Kingston A . A national embarrassment. Maclean’s Magazine. 2012 Oct 17.

116. Kragh A . [Two of three people in nursing homes are in treatment with at least ten drugs]. Läkartidningen. 2004; 101: 994–9.

117. Garfinkel D., Mangin D.  Feasibility study of a systematic approach for discontinuation of multiple medications in older adults: addressing polypharmacy. Arch Intern Med. 2010; 170: 1648–54.

118. Mann H.  Beware of polypharmacy in the elderly. BMJ. 2009 March 8. Available online at: www.bmj.com/cgi/eletters/338/mar03_2/b873 (accessed 12 March 2009).

119. Moynihan R.  Is your mum on drugs? BMJ. 2011; 343: d5184.

120. Goodwin J.S.  Geriatrics and the limits of modern medicine. N Engl J Med. 1999; 340: 1283–5.

 

 

10. Открытый доступ к данным в лекарственных регуляторных агентствах

 

Если бы компании хотели публиковать негативные результаты исследований, они бы это делали, но им это не выгодно. Забавно, как много ученых и врачей делают заявления о данных, не видя их.

Рассел Кац (Russel Katz), директор отдела нейрофармакологии FDA1

 

Если коммерческий успех зависит от сохранения в тайне данных, которые важны для рационального и безопасного назначения лекарств, очевидно, что у нас фундаментальная проблема с приоритетами в здравоохранении. Для общественного здоровья и здравоохранения жизненно важна возможность доступа врачей и широкой общественности ко всем данным, полученным из всех испытаний, проведенных на пациентах и здоровых добровольцах, а не просто к предвзятой выборке из них, как в настоящее время.

Хорошей отправной точкой для всеобщего доступа являются данные, которые фармацевтические компании представляют в лекарственные агентства.

Специалист по статистике Ганс Меландер (Hans Melander) и его коллеги из Шведского лекарственного агентства имели такой доступ, и в 2003 году они показали, что опубликованные статьи об испытаниях СИОЗС серьезно отклоняются от правды, по сравнению с исследованиями, представленными в регистрационных заявлениях2. Во всех 42 исследованиях, представленных в агентство, кроме одного, компании выполнили как анализ по намерению, так и анализ в соответствии с протоколом (в котором пациенты, выбывшие из испытания, не учитываются). Только в двух публикациях, однако, были представлены оба анализа, тогда как в остальных был представлен только более благоприятный анализ – анализ в соответствии с протоколом. Это создало серьезное заблуждение об эффективности препаратов3. Более того, отдельные испытания иногда публиковались так, как если бы они были одним и тем же испытанием, отсутствовали перекрестные ссылки на многочисленные публикации одного и того же испытания, а иногда отсутствовали фамилии авторов, общих для всех публикаций.

Исследование 2008 года, также посвященное антидепрессантам, подтвердило, что опубликованные данные серьезно искажают истину, по сравнению с данными, представленными в FDA4. Эффект в опубликованных испытаниях был на 32% выше, чем во всех испытаниях, имевшихся в распоряжении FDA, и более чем в два раза выше, чем в неопубликованных. Более того, результаты были смещены. Шесть исследований, которые в FDA были признаны сомнительными, оказались положительными при публикации, а когда 8 из 24 отрицательных испытаний были опубликованы, 5 были положительными. Другое исследование также показало, что из 164 испытаний, включенных в 33 новых регистрационных заявления, все те, что были опубликованы, не отражали того, что было представлено в FDA5.

Лекарственные регуляторы использовали абсурдные аргументы, отказав исследователям в доступе к неопубликованным испытаниям и данным; они зашли так далеко, что держали в секрете самоубийства, происходившие во время приема препарата, который должен предотвращать  самоубийства6.

Доводы фармацевтической промышленности были в равной степени абсурдными и эксплуататорскими по отношению к пациентам. Предложение регистрировать все испытания так, чтобы мы знали и о тех из них, которые не были опубликованы, было отклонено в 2000 году представителями фармацевтической промышленности, утверждавшими, что само существование испытаний – коммерческая тайна!7 Драммонд Ренни (Drummond Rennie) – заместитель главного редактора журнала JAMA  задавался вопросом, почему FDA полностью устранилось от дебатов о регистрации испытаний, почему оно ничего не сделало, чтобы исправить результаты в журналах, которые прямо противоречили истинным фактам, оправдываясь тем, что не имеет права информировать общественность. Это неправильно. Предполагается, что FDA должно делать именно это: охранять здоровье населения.

Иэн Чалмерс (Iain Chalmers), основатель Кокрейновского сотрудничества (Cochrane Collaboration), считает, что непредставление исследований и их результатов является столь же серьезной формой научного мошенничества, как и фабрикация данных8. Я с этим согласен. На самом деле, последствия этого явления для пациентов гораздо более разрушительны, поскольку оно слишком распространено. В среднем только около половины всех исследований публикуются9, но может быть и гораздо хуже. Обзор по диспепсии, вызванной пятью старыми НПВС, выявил 15 опубликованных плацебо-контролируемых испытаний и 11 неопубликованных испытаний на сайте FDA10. Только одно испытание было и опубликовано и представлено компанией в агентство, но авторы опубликованной работы были полностью другими людьми, а не теми исследователями, которые перечислены в отчете для FDA.

Разве вы не задаетесь вопросом, почему любой тип научного мошенничества процветает в здравоохранении повсеместно? Если исследователи в одном испытании решили исключить половину результатов, потому что они показали не то, на что ученые надеялись, и опубликовали остальные данные, мы бы назвали это научным мошенничеством. Но когда пропадают целые исследования, мы принимаем это как нормальную часть жизни, хотя это глубоко неэтично по отношению к пациентам7, 11.

 

Селективное представление результатов – такое же научное мошенничество 12 , и его признала таковым Датская Ассоциация фармацевтической промышленности (Association of the Danish Drug Industry) 13 . Но в целом нас предали учреждения по защите наших прав. Ни одна организация не использовала свои полномочия, чтобы встать и объявить, что это должно прекратиться, кроме Британского факультета фармацевтической медицины (Faculty of Pharmaceutical Medicine) – небольшой организации с примерно 1400 членами 11 .

 

 

Наша победа в ema в 2010 году

 

В 2007 году аспирант Андерс Йоргенсен (Anders Jørgensen) и я решили, что секретность в лекарственных агентствах настолько невыносима, что мы сделаем все возможное, чтобы получить доступ к неопубликованным исследованиям EMA. Если нам это не удастся, к чему мы были готовы, мы опубликуем рассказ об этом, в частности, аргументы от регулятора, чтобы общественности стало очевидно, насколько глубоко неэтична эта секретность, а затем продолжим борьбу, пока не преуспеем14.

В качестве теста мы выбрали препараты против ожирения, потому что они настолько опасны, что большинство из них были отозваны с рынка после того, как вызвали ужасающие последствия. Мы попросили, чтобы EMA предоставила нам доступ к отчетам о клинических исследованиях и соответствующим протоколам испытаний, представленным в агентство для препаратов римонабант и орлистат.

Мы очертили планы исследования и объяснили, что необходимо, чтобы представленные документы стали доступны независимым исследователям, потому что высока вероятность широкого использования этих препаратов в будущем, и в связи с относительно небольшим влиянием на избыточный вес в опубликованных докладах, и в связи с серьезными проблемами безопасности, которые были подняты. Римонабант был выдворен с европейского рынка в середине процесса, когда независимые исследования показали, что неблагоприятные эффекты, включая тяжелую депрессию и повышенный риск самоубийства, более серьезны и встречаются чаще, чем это указано производителем – компанией Sanofi-Aventis, в ее клинических исследованиях15.

Мы утверждали, что секретность не в интересах пациентов, потому что предвзятое сообщение о клинических испытаниях лекарств – распространенная проблема, а также отметили, что не нашли какой-либо информации, которая может поставить под угрозу коммерческие интересы, в 44 протоколах клинических испытаний, инициированных промышленностью, которые рассматривали ранее. Хотя основной целью ЕМА является защита общества, агентство ответило – без каких-либо комментариев в отношении наших доводов – что документы не могут быть предоставлены, потому что это подрывает коммерческие интересы.

Мы обратились к исполнительному директору ЕМА Томасу Лонгрену (Thomas Lönngren) и попросили его объяснить, почему в агентстве считают, что коммерческие интересы фармацевтической промышленности более важны, чем благосостояние пациентов. Мы утверждали – с убедительными реальными примерами – что вероятным следствием позиции EMA станут массовые смерти пациентов и лечение плохими и потенциально вредными лекарствами, потому что врачи не подозревают, каковы их истинные польза и вред.

Лонгрен (Lönngren) прислал нам схожее письмо, практически скопировав текст первого ответа и игнорируя наш запрос о разъяснении, и добавил, что мы могли бы подать жалобу Европейскому омбудсмену П. Никофоросу Диамандуросу (Р Nikiforos Diamandouros), что мы и сделали14.

Потребовалось 3 года, чтобы дело было урегулировано. Мы описали его в БМЖ (BMJ) 14 и разместили 27 документов, которые циркулировали между омбудсменом, ЕМА и нами, и всеобъемлющий доклад по этому делу на нашем сайте (www.cochrane.dk/research/ЕМА).

Во избежание раскрытия документов EMA выдвинуло 4 основных аргумента: защита коммерческих интересов, отсутствие их преобладания над общественным интересом, административное бремя и бесполезность данных для нас после редактуры14. Я уверен, что Лонгрен (Lönngren) ощущал, что броня, созданная им, непроницаема, но не учел, что омбудсмен отвергнет все его аргументы. Омбудсмен заявил, что коммерческие интересы могут быть затронуты, но риск подрыва интереса следует предвидеть разумно, а не чисто гипотетически. Он не считает, что доступ действительно способен подорвать коммерческие интересы. После рассмотрения соответствующих отчетов и протоколов EMA в Лондоне он пришел к выводу, что документы не содержат конфиденциальной финансовой информации14.

Диамандурос указал, что мы установили преобладающий над всем общественный интерес, но отметил, что этот вопрос требовал ответа только если раскрытие подорвало бы коммерческие интересы. Он попросил, чтобы EMA обосновало свою позицию, что раскрытие данных клинических испытаний не выгодно для общественности, но Lönngren избежал ответа, сказав, что мы не представили доказательств существования такого интереса. У нас, конечно, эти доказательства были, и более того, этот аргумент неадекватен. Подозреваемый, которого спросили об алиби в день преступления, не выпутается из положения, спросив о чьем-то чужом алиби14.

В отношении административного бремени и бесполезности документов после их редактирования в EMA омбудсмен отметил, что запрашиваемые документы не идентифицировали пациентов по имени, а только по их идентификационным номерам и номерам испытательного центра, и он пришел к выводу, что единственными персональными данными были те данные, которые идентифицировали авторов исследования и ведущих исследователей, и что редактировать эту информацию быстро и легко (когда мы получили документы, ничего не было отредактировано).

Поскольку ЕМА остававлось глухим к нашим аргументам и аргументам омбудсмена – самым бесстыдным и наглым образом, – он через 3 года после нашего запроса выложил последнюю карту: обвинил EMA в плохом управлении в пресс-релизе. Это сразу возымело эффект: в агентстве полностью изменили свою позицию. Теперь они пытались создать впечатление, что все это время содействовали раскрытию данных, согласились с доводами омбудсмена и отметили, что те же самые принципы будут применяться к будущим запросам. Так работают фармацевтические компании. Они яростно борются против открытости, но когда нет другого выхода, притворяются, что всегда были за нее. Обычно они еще и создают впечатление, что это была их собственная идея.

Очевидно, что невозможно одновременно защищать доход фармацевтических компаний и жизни и благополучие пациентов. Приходится выбирать, и наш случай, несомненно, иллюстрирует, что ЕМА приняли сторону фармацевтической промышленности и поставили прибыли выше пациентов. Более того, их позиция даже не была последовательной, на что мы также указывали в письмах. Они отказывали в доступе к данным клинических испытаний с участием взрослых пациентов, обеспечивая при этом доступ к данным испытаний на детях (что им приходится делать из-за законодательства ЕС).

 

В своих письмах мы осудили то, что агентство EMA помогает фармацевтической промышленности выйти сухой из воды, нарушая Хельсинскую декларацию, в которой говорится, что исследователи обязаны сделать общедоступными результаты своих испытаний на людях 16 . Мы также отметили, что, нарушая эти права человека, агентство становится замешанным в эксплуатации пациентов ради коммерческой выгоды, поскольку пациенты используются в качестве средства достижения цели и также получают вредное лечение, что в равной степени неприемлемо.

 

Более того, мы обратили внимание на заявления в этой Декларации: «Медицинские исследования с участием человека должны… основываться на глубоком знании научной литературы» и утверждали, что если база знаний является неполной, пациенты могут пострадать и не способны дать полностью информированное согласие17. Таким образом, скрывая данные, агентство также соглашается на неэтичные исследования в будущем. Хуже всего, что ЕМА совсем не беспокоит то, что оно вносит свой вклад в неблагоприятную ситуацию, в которой и врачи, и пациенты не могут выбирать те варианты лечения, которые обеспечивают наилучший баланс между пользой, вредом и стоимостью, так как лишены доступа к доказательствам. Также не беспокоят его и десятки тысяч смертей ежегодно, которых можно было бы избежать, если бы общественность имела доступ к неопубликованной информации17–24.

Наш случай стал крупной победой в области общественного здоровья и здравоохранения. В ноябре 2010 года EMA заявило о решении расширить доступ общественности к документам, в том числе к отчетам по клиническим испытаниям и протоколам25. Неясно, почему мы с таким трудом к этому шли, учитывая те фундаментальные принципы, на которых основывается Европейский союз26:

 

Любой гражданин Союза, любое физическое или юридическое лицо, проживающее или зарегистрированное официально в Государстве-члене, имеет право доступа к документам учреждений, при условии соблюдения принципов, условий и ограничений, определенных настоящими Директивами.

Открытость позволяет гражданам более тесно участвовать в процессе принятия решений и гарантирует, что администрация пользуется большей легитимностью и является более эффективной и более подотчетной гражданам в демократической системе. Открытость способствует укреплению принципов демократии и уважения к фундаментальным правам, изложенным в Статье 6 Договора о ЕС и в Хартии фундаментальных прав Европейского Союза.

 

Лоннгрен (Lönngren) добился того, чтобы мой аспирант не смог завершить работу, которую мы запланировали. После стольких усилий, направленных на защиту коммерческих интересов промышленности, он покинул ЕМА в такой же бесстыдной манере. Хотя Лоннгрену (Lönngren) было указано агентством, что он не должен предоставлять советов, связанных с продуктами, фармацевтическим компаниям или принимать управленческие, исполнительные или консультативные позиции в промышленности сроком в 2 года, он стал директором новой компании – Pharma Executive Consulting Ltd в ноябре 2010 года, все еще работая в EMA!

Через год агентство EMA проводило в штаб-квартире семинар, который стал историческим28. Его новый руководитель Гвидо Раси (Guido Rasi) начал с того, что объявил: «Мы здесь не для того, чтобы решить, будем ли  публиковать данные клинических исследований, а для того, чтобы решить как ». Представители промышленности были ошеломлены. Их обычные аргументы в пользу секретности были разорваны в клочья во время дискуссии, и руководитель лекарственного регуляторного агентства Великобритании Кент Вудс (Kent Woods) был поднят на смех, когда пытался утверждать, что в действительности нет необходимости в открытости и прозрачности ЕМА. Я никогда раньше не видел, чтобы могучая фармацевтическая промышленность проигрывала сражение с обществом так, как это было в тот день. На веб-сайте ЕМА размещено видео в двух частях, которое идет в общей сложности 3,5 часа, но оно стоит того, чтобы его посмотреть28.

Было еще одно дело перед нашим. Лиам Грант (Liam Grant), отец мальчика, который покончил жизнь самоубийством во время приема препарата от акне изотретиноина (роаккутан – roaccutane от компании Roche), пытался выяснить, о каком вреде этого препарата компания проинформировала власти до одобрения маркетинга. EMA предоставило доступ к этим сообщениям в 2010 году. В 2002 году датские журналисты также пытались получить доступ к списку неблагоприятных событий, вызванных роаккутаном, – так называемым периодически обновляемым отчетам по безопасности (ПООБ – PSUR) в Датском лекарственном агентстве. Агентство было готово предоставить доступ, но компания Roche заблокировала его, утверждая, что это создаст существенный риск потерь для компании. В Roche даже пригрозили подать в суд на датское государство, если разглашение повредит коммерческим интересам компании!29, 30 Подавать в суд на государство, потому что меньше пациентов будут принимать лекарство после того как узнают, что оно может их убить? Насколько абсурдным может стать здравоохранение? Так действуют бандиты: «Если вы сделаете что-нибудь, что нанесет вред нашим продажам героина, мы придем за вами». Сравнение уместно, так как компания Roche построила свое состояние на большой прибыли от незаконной продажи героина и морфина (смотрите  главу 2, стр. 43). Тот факт, что Roche рассматривает сообщения о вреде ее препаратов, представленные пациентами или их родственниками, как частную собственность, демонстрирует такое возмутительное неуважение к человеческой жизни, особенно в этом случае, когда препарат связан с тяжелой депрессией и самоубийством, что я теряю дар речи.

 

Доступ к данным в других регуляторных агентствах

 

В 2010 году мы обратились к главному статистику шведского лекарственного агентства Гансу Меландеру (Hans Melander) с просьбой предоставить доступ к плацебоконтролируемым испытаниям и протоколам для трех СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам и венлафаксин).

Нам не отказали, но была проблема. Отчеты были в архиве, в горной пещере где-то в Швеции, в которой занимали 70 метров. Доставка в филиал агентства в Упсале стоила около 50 000 евро, но агентство великодушно предложило покрыть эти расходы. После этого мы могли работать с материалом в агентстве или все это скопировать по 0,13 евро за страницу и своими силами привезти в Данию. Я прикинул, что 70 метров в связывающих папках – это около 500 000 страниц и потребуется около 70 000 евро, чтобы сделать копию всего материала. Для того чтобы работать со всем этим, нам необходимо было отсканировать материал, используя специальное программное обеспечение, которое также позволяет обрабатывать таблицы и преобразовать материал в текст с возможностью поиска в нем.

Я попросил Меландера попридержать вожжи и подождать, пока мы закончим пилотное исследование дулоксетина. За период более года мы получили документы из EMA по другим СИОЗС, а они все приходили и приходили! Это были PDF-файлы, которые мы преобразовывали в тексты с возможностью поиска, но даже при этом потребовалось больше года работы двоих наших исследователей, прежде чем необходимые данные были извлечены.

Голландский регулятор также пошел нам на встречу, но отредактировал неблагоприятные эффекты перед тем как прислать файлы. Он был обязан это сделать в соответствии с постановлением суда, так что материал оказался не слишком полезным.

В 1993 году в британском парламенте был представлен законопроект об упрощении доступа к регуляторной информации об эффективности и безопасности лекарственных средств, но он был немедленно снят с рассмотрения апологетами фармацевтической промышленности в правительстве, по иронии судьбы в тот самый год, когда правительство опубликовало свою Белую книгу об Открытом Правительстве31.

 

Обращение в британское регуляторное агентство по поводу данных по дулоксетину, которых не было в ЕМА, было равносильно контакту с МИ-5. Ответ, который мы получили, был анонимным, и нам сообщили, что агентство уничтожило все файлы!

 

Агентство по регулированию лекарств и продуктов для здравоохранения (АРЛПЗ – MHRA) уничтожает файлы по прошествии 15 лет, «если нет какой-либо правовой, регуляторной или бизнес-необходимости их хранить или если они не имеют долговременного исторического интереса» 32 . А что, неопубликованные испытания лекарственных препаратов, которые до сих пор на рынке, не имеют юридической или исторической ценности? Смешно.

 

Были также бюрократические препятствия: «По каждому отдельному документу должен представляться отдельный запрос, который будет рассматриваться и оцениваться в отношении возможности представления данных». Мы ограничили наш запрос очень малым – тем, что, как информировали нас в агентстве, было в их распоряжении, но нам сообщили, что «государственные власти не обязаны отвечать на запросы, которые, как они считают, требуют чрезмерного использования их ресурсов. Время, необходимое для выполнения запроса в соответствии с принципом свободы информации, должно занимать не более 24 рабочих часов, в противном случае это считается чрезмерным использованием ресурса. Ваш запрос попадает в эту категорию…».

Не остановленный этим, я писал, что члены Европейской комиссии и парламента были шокированы, когда я им рассказал, что MHRA уничтожает свои файлы по истечении 15 лет. Я предположил, что поскольку Великобритания входит в ЕС и в ее агентстве содержатся документы о флуоксетине, единственным владельцем торговой лицензии которого она является, компания Eli Lilly также обладает этими файлами, следовательно, агентство должно попросить ее повторно подать файлы в агентство, поскольку компании обязаны их хранить по закону. В заключении на основе нашего сотрудничества с другими лекарственными агентствами я отметил, что то, что мы запрашивали, и близко не могло оказаться в диапазоне 24 часов, и напомнил MHRA об основных принципах доступа граждан к документам ЕС и о том, что Великобритания – тоже член ЕС.

Появились новые препятствия: «Из моей предварительной оценки вашего запроса я не смогу ответить на него в 20 дней, предусмотренные законом. Мое первоначальное мнение, что раздел 43 (коммерческие интересы) закона может быть применен, по крайней мере, к нескольким пунктам информации, которую вы запросили».

Боже ты мой. Это сообщение пришло через год после пресс-релиза омбудсмена, обвинявшего EMA в плохом управлении и указывающего, что нет коммерческих интересов, которые нужно защищать! В своем следующем письме агентство MHRA указало, что консультировалось с компанией Lilly, которая отказалась предоставить документы нам в свободное пользование, поскольку это повредит компании. Как именно повредит? Или они что-то скрывали? Очень вероятно, что скрывали (смотрите  главы 6, стр. 285 и 17, стр. 322).

Я изменил тактику и спросил, думают ли в MHRA о том, как их отношение может повлиять на имидж агентства. И пожаловался, что в агентстве MHRA не осознают, что им необходимо обновить свою политику и процедуры и привести их в соответствие с недавними документами ЕМА по открытости.

Это сработало. После трех дополнительных месяцев и 7 месяцев после нашего первоначального запроса нам сообщили из MHRA, что направят нам документы. Но агентство все еще оставалось карманной собачкой большой фармы:

«Пожалуйста, имейте в виду, что объем информации, которую вы запросили, велик, и потребуется время на редактуру и обсуждение с держателем торговой лицензии, чтобы они были в полной мере информированы о том, что мы намереваемся предоставить вам».

К нашей радости, в отличие от файлов, которые мы получили от голландского агентства, здесь побочные эффекты не были отредактированы. Только подписи, имена, адреса, биографии исследователей, информация этического комитета и формы согласия. Почему нам не разрешили посмотреть разделы по этике? Боялась ли компания Lilly, что мы могли обнаружить, что некоторые из ее клинических испытаний неэтичны? Мы уже знаем, что формы согласия регулярно обманывают пациентов, так как в них говорится, что испытуемые вносят вклад в науку, когда на самом деле многие результаты хранятся на полках11. Не имеет смысла удалять эту информацию, так как она не является коммерчески конфиденциальной, но иллюстрирует, насколько произвольны регуляторные решения.

 

FDA не идет навстречу общественности11. Запросы данных должны быть очень конкретны, что трудно сделать, если вы не знаете, что в наличии. А на их сайте сотни документов, которые четко не названы, не индексированы, не имеют титульного листа и существуют только в виде отсканированных изображений, среди которых невозможно делать поиск. Бывает непонятно, о чем они, пока не доберешься до страницы 1911. Это приводит к тому, что многие сдаются, что мы и сделали после тщетных попыток что-то найти. Более того, данные отсутствуют или произвольно удалены. Например, только 16 из по меньшей мере 27 испытаний целекоксиба (Целебрекс – Celebrex) были включены в отчеты FDA, запрашиваемые исследователями в соответствии с Законом о свободе информации33. Тем не менее независимые исследователи, которые имели доступ к данным FDA, подтвердили сердечно-сосудистый вред от этого лекарства34.

В отношении другого ингибитора ЦОГ-2, валдекоксиба (Бекстры от компании Searle) 28 следующих подряд страниц текста были удалены FDA перед отправкой независимым исследователям, так как содержали «коммерческие тайны и/или конфиденциальную информацию, не подлежащую разглашению»33. Это полный абсурд, поскольку эти страницы – из статистического обзора и оценки валдекоксиба в FDA. В таких отчетах абсолютно нет никаких  торговых секретов или конфиденциальной информации, которая не может быть разглашена.

 

Таблетки для похудения, которые убивают

 

История таблеток для похудения крайне печальна, она подтверждает, что лекарственные регуляторы не желают учиться на своих ошибках. Фентерамин (phentermine) был одобрен в США в 1959 году и до сих пор продается, хотя он подобен амфетамину – как химически, так и по эффектам. В 1960 году другой препарат, подавляющий аппетит, с эффектами амфетамина – аминоксафен (aminoxaphen, аминорекс – aminorex) был очень популярен в Европе35. Но он вызывает легочную гипертензию и был удален с рынка через 7 лет после появления, так как от него умерли сотни пациентов.

 

В 1990-е годы многочисленные научные статьи в Европе описывали вредоносные эффекты пондимина (pondimin), но компания Wyeth, производитель препарата, не послала эти отчеты в FDA 35 . Разумеется, компания пыталась получить разрешение на аналогичное смертельно опасное лекарство – дексфенфлурамин (dexfenfluramine, redux – редукс), который был просто d-энантиомером фенфлурамина (который состоит из двух энантиомеров, являющихся зеркальным отображением друг друга). Исследователь, который работал с этим лекарством, в то время был сотрудником компании Servier и в частном порядке обратился в FDA с доказательствами того, что и фенфлурамин, и дексфенфлурамин приводят к повреждению мозга у обезьян и бабуинов, но был немедленно уволен, и это ничего не изменило.

 

В 1973 году фенфлурамин (fenfluramine, pondimin), еще один амфетаминоподобный препарат, был представлен на американский рынок. Он увеличивает уровень нейромедиатора серотонина, то же самое делают и СИОЗС (смотрите  главу 16). Препарат убрали с рынка в 1997 году, так как он вызывает легочную гипертензиию и серьезную форму фиброза клапанов сердца, что приводит к смерти. Пондимин сперва не собирались одобрять, но ученого из FDA, который дал препарату негативную рекомендацию, перевели на другую работу, а документ удалили. Это привело к расследованию Конгрессом мошенничества в FDA, которое пришло к выводу, что ведущее должностное лицо FDA ввело Конгресс в заблуждение. Это официальное лицо покинуло FDA и стало экспертом фармацевтических компаний. История повторяется.

Дексфенфлурамин появился на европейском рынке. Однако в 1995 году его использование было строго ограничено, так как французские исследователи доказали, что оба препарата – и пондимин (pondimin), и редукс (redux), увеличивают риск легочной гипертензии в 10 раз. Эти результаты FDA нагло проигнорировало, а промышленность пожаловалась на критиковавшего сотрудника. Тем не менее консультативный комитет FDA отклонил препарат из-за соображений безопасности. Компания Wyeth возмутилась, и новое заседание состоялось всего 2 месяца спустя, что очень необычно. Теперь в состав комитета входило больше сторонников редукса (redux), и препарат был «узко» одобрен в ноябре 1995 года при голосовании шесть к пяти36. Когда число случаев легочной гипертензии стало быстро нарастать, врачи FDA пытались убедить компанию Wyeth/Interneuron, что надо добавить на этикетку черный квадрат-предупреждение. Вместо этого компания любезно добавила уведомление, что редукс (Redux) может привести к потере волос, от которой пострадало значительно меньше пациентов, чем от гипертензии!35

История невероятных преступлений продолжалась. Через четыре месяца после одобрения редукса (redux) в «Медицинском журнале Новой Англии»  были опубликованы убийственные результаты французского исследования, но с редакционной статьей, восхвалявшей препарат, в которой говорилось, что риск легочной гипертензии небольшой и перевешивается пользой. В статье не было и в помине никакого указания на то, что два ее автора куплены промышленностью, факт чего привел в ярость редакторов журнала, когда это раскрылось в газете Wall Street Journal . Польза состояла только в 3-процентной потере веса, как указано компанией, например со 100 кг до 97 кг. Однако многие пациенты выбыли из испытаний, и поправка на это была сделана с нарушениями. Компании берут последний записанный вес и используют эту цифру до конца клинического испытания. Однако большая часть веса, который люди теряют в начале испытания, позже возвращается назад, и, что еще более важно: если люди не переносят препарат, они не могут получить от него пользу. Поэтому было бы более разумным использовать вес в начале исследования. В одном из наших исследований римонабанта последнее наблюдение, которое было перенесено в конец испытания, показало потерю веса на 6,4 кг больше по сравнению с плацебо, в то время как базовый уровень, перенесенный вперед, показал преимущество только в 1,5 кг37.

В то время как пациенты продолжали умирать из-за таблеток для похудения, ученый-исследователь Майк Вайнтрауб (Mike Weintraub), расхваливал лечение комбинацией из двух  амфетаминоподобных продуктов – фенфлурамина (fenfluramine, pondimin) и старого препарата фентермина, в телевизионных программах и других местах, хотя эта комбинация не была одобрена FDA. Комбинированный препарат назывался фен-фен (fen-phen). Он стал чрезвычайно популярным, хотя исследования высветили проблемы с потерей памяти. В 1996 году общее число рецептов превысило 18 миллионов38. Однако летом 1997 года в «Медицинском журнале Новой Англии» 38 был опубликован материал о 24 женщинах, у которых развилась болезнь клапанов сердца во время приема фен-фена (fen-phen), сопровождавшийся статьей, написанной главным редактором и не оставлявшей сомнений, что эти лекарства опасны. На основании этой статьи FDA надавила на компанию Wyeth/Interneuron, чтобы она отозвала редукс (redux) и пондимин (pondimin) с рынка35.

Но Wyeth не сдавалась. У нее были планы по «нейтрализации» критически настроенных врачей: авторитетные врачи за деньги ставили свои имена рядом с искаженными исследованиями, а специализированные журналы эту дрянь публиковали. Больше всех отличился «Журнал Американского колледжа кардиологии» , хотя именно кардиологам стоило больше всех беспокоиться, потому что больные умирали от болезней сердца. Один из таких кардиологов, Нил Вайсман (Neil Weissman), в 1999 году опубликовал статью в этом журнале и аналогичные статьи в других журналах о том, что якобы эти препараты безопасны. Он получил от компании Wyeth в общей сложности почти 18 миллионов долларов за свои исследования. Ричард Аткинсон (Richard Atkinson) – президент Американской ассоциации ожирения, которая получала деньги от Wyeth/Interneuron, активно защищал эти лекарства и широко распространял заблуждение, что исследование, опубликованное в «Медицинском журнале Новой Англии» , неадекватно. Американский колледж кардиологии выпустил пресс-релиз, объявив, что проблемы с сердцем сразу исчезали, как только пациенты прекращали принимать таблетки. Это наглая ложь.

Наемники фармы просили у своих коллег медицинские данные, в которых была показана клапанная болезнь, не раскрывая, что их подослала компания Wyeth, а в одном случае даже указали, что работали в FDA. Также Wyeth запустила кампании по восстановлении репутации лекарства в надежде вернуть его обратно на рынок. Известный специалист по ожирению Джордж Блэкберн (George Blackburn) провел множество выступлений в поддержку препаратов, но в суде Бостона дал показания под присягой, что не принимал участия в выступлениях и не получал никаких денег от компаний. Когда его обличили во лжи и других преступлениях, он сделал вид, что ничего не помнит.

Компания Wyeth могла бы предупредить общественность годами ранее – задолго до того, как независимые исследователи узнали о вреде этого лекарства. Еще одна большая корпорация, American Home Products, которая продавала пондимин (pondimin), вела себя аналогично. 160 случаев легочной гипертензии были похоронены в архивах, в то время как пациентам все еще прописывали пондимин (pondimin). Начиная с апреля 1996 года American Home Products даже распространяла внутреннюю ежемесячную памятку, которая называлась Ежемесячный список смертей от пондимина. Компания скрывала правду, уничтожив тысячи документов и электронных писем после того, как суд издал приказ не  делать этого. American Home Products отрицала, что они сделали что-то не так, отрицали, что им было давно известно, что препараты опасны, и говорили: «Мы даже никогда не рекламировали пондимин (pondimin)».

Единственное, чего в этой мыльной опере не хватает, так это отрицание смертей пациентов. Может быть, даже и компании не существовали, а были просто плодом нашего воображения?

Когда адвокаты истцов получили доступ к архивам компании Wyeth, они распознали около трех миллионов страниц в компьютер, так что они стали доступными для поиска. Это подвиг, поражающий воображение. Если мы положим все эти страницы одна на другую, высота стопки составит около 300 метров! Юристы нашли 101 сообщение о легочной гипертензии и более 50 случаев заболеваний клапанов сердца, которые компанией Wyeth были отмечены как нечто другое. После того как FDA отказалось одобрить редукс (redux) на первом заседании, Wyeth направила в другое бюро FDA документ, в котором 52 случая легочной гипертензии были искусно запрятаны в маленьком графике 40-страничного документа. И компания имела наглость назвать это «раскрытием».

 

Обыск FDA в штаб-квартире компании Wyeth обнаружил, что ее сотрудник по безопасности записал 13 первых сообщений о болезни клапанов, которые компания получила от клиники Майо в отношении фен-фена (fen-phen), и использовал те же цифры для других лекарств и менее серьезных побочных эффектов 35 . Однако вместо уголовного расследования FDA написало в Wyeth, что ее системе отчетности по безопасности не удалось обеспечить точности всех сообщений.

 

Это мягко говоря, но адвокаты компании выразили протест, и во втором письме FDA извинялось за первое и вежливо призывало компанию Wyeth почистить документы. Интересно, в каком обществе мы бы жили, если бы полиция так обращалась бы к убийце: «Милый малыш, мы были бы счастливы, если бы ты больше этого не делал. Пожалуйста, прими наши извинения, что один из должностных офицеров обвинил тебя в убийстве, и хорошего тебе дня».

Были и другие откровения. Офицер FDA пригрозил компании Wyeth, что если она не предупредит врачей о нейротоксичности, то FDA предупредит. Компания поговорила с руководителями агентства, и никто так и не отправил предупреждающее письмо. Кажется, верхушка FDA способна на что угодно, лишь бы это было выгодно фармацевтическим компаниям. В 1994 году на заседании FDA было решено, что необходимо поместить на пондимин предупреждение с символом черного квадрата, в котором говорилось бы о 50 случаях легочной гипертензии, но в дополнении к протоколу заседания было сказано, что все равно ничего не будет сделано, без каких-либо объяснений. Ученый из FDA в 1999 году подготовил доклад, показавший именно ту информацию, которую компании представили в FDA о болезни клапанов и время ее представления. Но юристы FDA сделали все, чтобы агентству не инкриминировали сокрытие этой важной информации.

Что касается сообщений о неблагоприятных событиях, FDA позволило самим компаниям решать, были ли последствия серьезными, и о чем следует упоминать в первую очередь, в результате чего многие сообщения о проблемах с клапанами были забыты, поскольку они не упоминались на первой странице. Во время судебного разбирательства обсуждались 52 случая заболеваний левых  клапанов (что не может быть вызвано легочной гипертензией, так как она влияет на правые  клапаны), и ни одно из них не было закодировано как клапанная болезнь.  Также компания обманула FDA относительно своих исследований на животных. Клапаны сердец крыс резко утолщались и затвердевали, но этот факт скрывался под довольно невинным термином «фокальный фиброз». Агентству компания рассказывала только хорошие новости: у крыс не развился рак. Марион Финкель (Marion Finkel) – официальное лицо FDA, которая первоначально одобрила пондимин (pondimin), а теперь консультировала фармацевтические компании, изо всех сил старалась представить своего клиента в лучшем свете.

Легочная гипертензия – страшная болезнь, и ее симптомы могут проявиться уже после недели приема лекарства. Она однозначно смертельна, со средним выживанием меньше, чем при многих видах рака, и симптомы ощущаются как удушение или утопление. Болезнь клапанов так же разрушительна. На момент массовых гражданских исков примерно у 45 000 американских женщин развились одна или обе эти болезни35, с одинаковым числом ожидаемых смертельных потерь.

 

В 2001 году эти препараты были заменены сибутрамином, который увеличивает в головном мозге уровень не только серотонина, но и норадреналина, и дофамина. Не удивительно, что в 2010 году его отозвали с рынка из-за сердечнососудистых вредных эффектов. В 2007 году мы запросили доступ к неопубликованным исследованиям этого препарата в Датском лекарственном агентстве, и он был разрешен годом позже, но юрист компании Abbott заблокировал это разрешение еще на один год, подав жалобу в датское Министерство здравоохранения. Применив закон о свободе информации, мы узнали, что наемник – кардиолог Кристиан Торп-Педерсен (Christian Torp-Pedersen), подписал письмо компании Abbott в министерство, что, несомненно, заставило к нему прислушаться. Мы всегда думали, что кардиолога должны волновать пациенты и сердечно-сосудистый риск сибутрамина больше, чем доходы компании.

Почему, спрашивается, такие препараты до сих пор одобряют, учитывая их историю? И почему бенфлуорекс (benfluorex, медиатор от компании Servier), который структурно подобен фенфлурамину и имеет аналогичные эффекты, не вылетел с европейского рынка вплоть до 2009 года, хотя пондимин (pondimin) исчез в 1997 году? Что же, ничто не ново под луной.

Среди экспертов-консультантов наблюдались конфликты интересов, а также «институциализированное сотрудничество» с фармацевтической промышленностью – сильно раздутое и хваленое государственно-частное партнерство39, 40. Нездоровые отношения между регулятором и промышленностью также были раскрыты, и есть подозрение, что компания Servier получила во Франции слишком много политического влияния. Глава французского лекарственного агентства подал в отставку из-за связанного с этим скандала.

 

Таблетки для похудения – это плохие лекарства, пациенты их не любят. В клинических испытаниях врачи имеют финансовые стимулы удерживать пациентов на лекарстве, но в реальной жизни ситуация иная. Исследование показало, что всего через 1 год менее чем 10% пациентов все еще принимали препарат (сибутрамин или орлистат, уменьшающие всасывание жира), а через 2 года их было менее 2 % 41 .

 

Последние новости вновь доказывают, что лекарственные агентства отказываются учиться у истории. Сотрудники FDA в 2012 году объяснили, почему агентство одобрило два новых препарата для похудения – белвик (лоркасерин, Arena Pharmaceuticals) и ксимия (фентерамин + топирамат, Vivus)42. Лоркасерин увеличивает уровень серотонина, частоту множественных опухолей и вызывает вальвулопатию у крыс, а также увеличивает на 16% вальвулопатию у людей. Топирамат (topiramate) может увеличить риск волчьей пасти у новорожденного, если принимать его во время беременности (причем эту проблему FDA решило в своей манере: скажите женщинам, чтобы защитили себя от беременности). Оба препарата могут вызвать психические нарушения и другие важные побочные эффекты, и FDA потребовало строгой оценки долгосрочной сердечнососудистой безопасности этих препаратов, хотя обеспечить выполнение таких требований агентство не может. Мы еще станем свидетелями новых скандалов, связанных с таблетками для похудения.

Специалисты по ожирению всегда отстаивали таблетки для похудения, говоря, что повышенному риску смерти, вызванному лекарствами, противодействует тот факт, что даже незначительное снижение веса в большой популяции приводит к большему числу спасенных жизней. Это плохой аргумент. Во-первых, не доказано, чтобы это правда. Во-вторых, даже если бы это было правдой, существует огромная разница между тем, чтобы быть медленно убитым препаратом, и пользой на уровне популяции. Это факт: с нездоровым образом жизни можно умереть раньше. Мы все это знаем. Если мы хотим уменьшить число людей, умирающих от ожирения, мы должны в первую очередь и первостепенно решать проблемы пищевой промышленности. Давать людям лекарства очень опасно. Исследование 2008 года, изучившее 5743 человека, принимавших фенфлурамины, показало, что распространенность умеренной аортальной регургитации или умеренной митральной регургитации, или еще больших степеней, была 20% у женщин и 12% у мужчин; риск существенно возрастал с каждым месяцем приема; и операция на клапанах была у каждого из 200 пациентов с лекарственно-индуцированной вальвулопатией43.

И все же сейчас FDA одобрило аналогичный препарат.

 

Ссылки

 

1. Vedantam S.  Antidepressant makers withhold data on children. Washington Post. 2004 Jan 29.

2. Melander H., Ahlqvist-Rastad J., Meijer G., et al.  Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003; 326: 1171–3.

3. Melander H.  [Selective reporting – greater problem than selective publishing?] Läkartidningen. 2005; 102: 224–5.

4. Turner E.H., Matthews A.M., Linardatos E., et al . Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med. 2008; 358: 252–60.

5. Rising K., Bacchetti P., Bero L . Reporting bias in drug trials submitted to the Food and Drug Administration: review of publication and presentation. PLoS Med. 2008; 5: e217.

6. Lenzer J.  Drug secrets: what the FDA isn’t telling. Slate. 2005 Sept 27.

7. Rennie D . When evidence isn’t: trials, drug companies and the FDA. J Law Policy. 2007 July: 991–1012.

8. Chalmers I.  From optimism to disillusion about commitment to transparency in the medicoindustrial complex. J R Soc Med. 2006; 99: 337–41.

9. Scherer R.W., Langenberg P., von Elm E.  Full publication of results initially presented in abstracts. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; 2: MR000005.

10. MacLean C.H., Morton S.C., Ofman J.J., et al . How useful are unpublished data from the Food and Drug Administration in meta-analysis? J Clin Epidemiol. 2003; 56: 44–51.

11. Goldacre B.  Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

12. Chalmers I.  Underreporting research is scientific misconduct. JAMA. 1990; 263: 1405–8.

13. Danish Association of the Pharmaceutical Industry. [Revised collaborative agreement between the Medical Association and the Danish Association of the Pharmaceutical Industry about clinical trials and non-intervention studies]. 2010 June 1.

14. Gøtzsche P.C., Jørgensen A.W.  Opening up data at the European Medicines Agency. BMJ. 2011; 342: d2686.

15. Wikipedia.  Rimonabant. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Rimonabant (accessed 17 January 2013).

16. World Medical Association. Declaration of Helsinki – ethical principles for medical research involving human subjects. 2008.

17. Gøtzsche P.C . Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it. Trials. 2011; 12: 249.

18. Topol E.J . Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 1707–9.

19. Lenzer J.  FDA is incapable of protecting US ‘against another Vioxx’. BMJ. 2004; 329: 1253.

20. Anonymous.  Institute of Medicine urges reforms at FDA. Lancet. 2006; 368: 1211.

21. Relman A.S., Angell M.  America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

22. Carpenter D.  Drug-review deadlines and safety problems (authors’ reply). N Engl J Med. 2008; 359: 96–8.

23. Moore T.J . Deadly Medicine: why tens of thousands of heart patients died in America’s worst drug disaster. New York: Simon & Schuster; 1995.

24. Cowley A.J., Skene A., Stainer K., et al.  The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias. Int J Cardiol. 1993; 40: 161–6.

25. EMA. European Medicines Agency Widens Public Access to Documents. Press release. 2010 Nov 30.

26. Regulation (EC) No 1049/2001 of the European Parliament and of the Council of 30 May 2001 regarding public access to European Parliament, Council and Commission documents. Official Journal of the European Communities. 2001; L145: 43–8.

27. Hawkes N . Lobby groups call for closure of ‘revolving door’ between drug regulators and industry. BMJ. 2011; 343: d8335.

28. European Medicines Agency. Access to clinical-trial data and transparency. Workshop report. 2012. Available online at: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/12/WC500135841.pdf (accessed December 2012).

29. Editorial. [Straight talk]. Information. 2004 June 30.

30. Alfter B., Teugels M., Bouma J.  Media lift lid on secret reports on drug side-effects. Euobserver. 2008 Oct 22.

31. Abraham J.  Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.

32. Gøtzsche P.C.  UK drug regulator destroys all evidence after 15 years. BMJ. 2011; 343: d4203.

33. Juni P., Reichenbach S., Egger M . COX 2 inhibitors, traditional NSAIDs, and the heart. BMJ. 2005; 330: 1342–3.

34. Caldwell B., Aldington S., Weatherall M., et al.  Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med. 2006; 99: 132–40.

35. Mundy A.  Dispensing with the Truth. New York: St. Martin’s Press; 2001.

36. Avorn J . Powerful Medicines: the benefits, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

37. Jørgensen A.W . Robustness of results and conclusions in systematic reviews, trials and abstracts [PhD thesis]. Copenhagen: University of Copenhagen; 2011.

38. Connolly H.M., Crary J.L., McGoon M.D., et al . Valvular heart disease associated with fenfluraminephentermine. N Engl J Med. 1997; 337: 581–8.

39. Mullard A.  Mediator scandal rocks French medical community. Lancet. 2011; 377: 890–2.

40. Mintzes B.  New UK guidance on industry – health professional collaboration. BMJ. 2012; 344: e3952.

41. Padwal R., Kezouh A., Levine M., et al . Long-term persistence with orlistat and sibutramine in a population-based cohort. Int J Obes (Lond). 2007; 31: 1567–70.

42. Colman E., Golden J., Roberts M., et al.  The FDA’s assessment of two drugs for chronic weight management. N Engl J Med. 2012; 367: 1577–9.

43. Dahl C.F., Allen M.R., Urie P.M., et al.  Valvular regurgitation and surgery associated with fenfluramine use: an analysis of 5743 individuals. BMC Med. 2008; 6: 3.

 

 

11. Нейронтин – противоэпилептическое лекарство от всех болезней

 

Несколько событий 2004 года стали тревожным сигналом для тех, кто все еще верил, что фармацевтическая промышленность – респектабельный бизнес. Две крупнейшие американские компании имели в корне разную репутацию до того, как разразился этот скандал: компания Pfizer считалась одной из худших, в то время как компания Merck (смотрите  главу 12, стр. 235) была известна как одна из самых этичных фармацевтических фирм. После 2004 года стало трудно заметить разницу. В 2004 году общество также было возмущено поведением компании GlaxoSmithKline (смотрите  главу 15, стр. 264).

 

В 2004 году Pfizer признала себя виновной в двух преступлениях и заплатила 430 миллионов долларов, чтобы урегулировать обвинения в том, что она мошеннически рекламировала противоэпилептическое средство нейронтин (neurontin, габапентин – МНН) по неодобренным показаниям1. Свидетель получил за информацию 27 миллионов долларов. Штраф был небольшим, учитывая, что продажи габапентина только в 2003 году составили 2700 миллионов долларов, и поскольку около 90% продаж было офф-лейбл1–3, нет повода ожидать, что штраф окажет какое-либо сдерживающее действие.

Компания Warner-Lambert, впоследствии купленная Pfizer, платила врачам, чтобы те разрешали продавцам лекарств сидеть в их кабинетах во время приема пациентов и предлагать им нейронтин для широкого спектра заболеваний, в том числе биполярного расстройства, боли, мигрени, синдрома дефицита внимания, синдрома беспокойных ног и наркотической и алкогольной зависимости (синдрома отмены)1, 2, хотя препарат был одобрен только для лечения лекарственно-резистентной эпилепсии2, 4, 5. В каталоге лекарств Drugdex были перечислены не менее 48 офф-лейбл показаний к применению нейронтина, а страховая компания Medicaid обязана была платить за этот препарат, если его назначали по одному из этих показаний4. Более того, компания, которая владеет Drugdex, продает «медицинское образование» – поистине безнравственное предприятие.

Практику «подсадки» продавцов лекарств в кабинеты врачей образно называют «наставничеством»4, как если бы врач обучал студента-медика, но более подходящим был бы термин «хищничество», так как это то, что наносит вред пациентам5. Пациенты не всегда знают, что перед ними торговый представитель, а не студент-медик, даже когда их обследуют на предмет рака молочной железы6. Процитирую, что сказал руководитель компании торговому представителю: «Бесплатные ужины, программы непрерывного медицинского образования, консультирующее наставничество, – все это отлично работает, но не забывайте о встречах с врачами один на один. Вот где мы прежде всего должны быть, держа их за руку и нашептывая на ухо: нейронтин при боли, нейронтин в монотерапии, нейронтин при биполярных расстройствах, нейронтин от всех болезней… Не хочу даже слышать ничего про безопасность»7.

Чаще всего незаконное продвижение велось на заседаниях, предназначенных для обучения врачей. Врач-осведомитель показал, что его обучали искажать научные данные5, а на некоторых встречах, посвященных нейронтину, компания платила не только лекторам, но и слушателям, спонсируя их роскошные поездки на Гавайи, во Флориду или на Олимпийские игры 1996 года в Атланте1.

Коррумпировать врачей оказалось очень легко. Из 40 влиятельных медиков, выбранных в качестве потенциальных лекторов на северо-востоке США, включая 26 настоящих или будущих заведующих кафедрами, заместителей заведующих кафедрами и директоров академических клинических программ и отделений, не менее 35 участвовали в спонсируемой компанией деятельности, а 14 запросили (или им было выделено) от 10 250 до 158 250 долларов в виде гонораров и грантов6. Один из врачей получил почти 308 000 долларов за рекламу нейронтина на конференциях6.

Выступавшим передавали последние новости касательно рекламных стратегий компании6. Warner-Lambert отслеживала врачей, назначавших препарат в больших объемах, и награждала их, делая докладчиками или консультантами, или щедро одаривала за набор пациентов в исследования. Врачам также платили за одалживание их имен для статей теневого авторства, имевших целью показать, что нейронтин работает, несмотря на неодобренные показания4, 6. А один профессор запросил и получил более 300 000 долларов за книгу об эпилепсии5, 8. Конечно же, абсолютной правдой было то, о чем заявляли внутренние документы компании, полученные в рамках американского судебного разбирательства: «Медицинское образование делает этот рынок!»7

Другие внутренние документы иллюстрируют, в какой степени компания искажала доказательства эффективности препарата6, 9. В отношении незаконного маркетинга она вела прежде всего публикационную стратегию:

«Если результаты будут положительными, они будут… опубликованы»; «Я думаю, что можно минимизировать потенциальный вред исследования 224, задерживая его публикацию всеми возможными способами», и так далее.

Манипуляции также включали выборочные статистические анализы, представление только положительных результатов, неправомерное исключение или включение пациентов в анализ, множество проплаченных публикаций искаженных результатов, выборочное цитирование и намеренное усложнение выводов с целью заставить отрицательные результаты выглядеть положительными. Смещение вводилось уже на стадии разработки дизайна испытания, например, использовались высокие дозы, что приводило к раскрытию ослепления и предвзятому представлению субъективных исходов. Pfizer даже признала, что раскрытие кода ослепления из-за неблагоприятных событий может привести к искажению валидности исследования.

Финальный слой коррупции накладывался теневыми авторами: «Нам необходимо иметь «редакционный» контроль»; «Мы используем медицинское агентство, чтобы вместе написать статью, которую покажем доктору Реклессу. Мы не позволим ему самому писать статью»; «Элисон хочет быть уверен, что мы выстраиваем основные посылы публикаций в соответствии с глобальной маркетинговой программой». Один купленный писака спросил компанию Pfizer: «Как сделать так, чтобы результаты звучали лучше, чем это выглядит на графиках?»10

Кей Дикерсин, директор американского Кокрейновского Центра, обнародовала это дело и кратко описала свои чувства: «Прямой обман биомедицинского сообщества, крайне неэтичный, вредный для науки, расточительный по отношению к государственным ресурсам и потенциально опасный для здоровья населения… Так обстоит дело со всеми испытаниями, которые я рецензировала, ведь выборочный анализ… может обосновать любые положительные результаты»9.

 

Компания Pfizer была в растерянности, как отвечать на запрос от кокрейновских исследователей о получении доступа к неопубликованным данным9, и один из ранее описанных случаев объясняет эту дилемму. Как я рассказал в Главе 5, в 1999 году одна история с участием Pfizer получила огласку. Моя жена и я рассказали в журнале JAMA, что компания сфальсифицировала серию клинических испытаний противогрибкового препарата флуконазола и отказалась предоставить нам данные, необходимые для анализа11. Даже после того как заместитель главного редактора журнала JAMA  призвал компанию к ответу, она отказалась что-либо комментировать. Эта история появилась на первой полосе газеты New York Times . Вскоре после этого основатель Кокрейновского Сотрудничества Иэн Чалмерс рассказал мне, что его посетил директор Pfizer в Великобритании и хотел кое-что поискать в Кокрейновской библиотеке. Он набрал «Pfizer», что привело его в раздел обсуждения нашего обзора флуконазола, в котором мы писали12:

 

Мы столкнулись с неожиданными трудностями, пытаясь получить ответы на запрос дополнительной или уточняющей информации о клинических испытаниях… Нам не удалось получить никакой информации от исследователей или компании Pfizer – производителя флуконазола – по самым насущным вопросам: почему использовался оральный амфотерицин, почему результаты по этому препарату были объединены с результатами по неэффективному препарату… и были ли совпадения между разными отчетами об испытаниях».

 

Наша статья и переполох в СМИ заставили Pfizer задуматься, и это стало ясно два года спустя, когда ее вице-президент по исследованиям ответил на другой Кокрейновский запрос, предоставив список ссылок, правда, полностью бесполезных. Внутренние дискуссии по этому поводу были забавными9:

«Я бы не отправлял неопубликованные данные никому за пределами Pfizer… В конечном счете, это решаете вы… есть риск, что в Кокрейновском обзоре будет заявление, что наша компания отказалась предоставить запрашиваемую информацию, а это может негативно повлиять на наш имидж».

Три года спустя Кокрейновская группа еще раз напомнила Pfizer о своей просьбе, но напрасно. Протокол Кокрейновского обзора был отозван, и обзор так и не был завершен. Относительно другого Кокрейновского обзора в Pfizer заявили: «Мы, по общему решению, не будем предоставлять никакие внутренние данные».

Бесспорно, незаконная и мошенническая реклама, одобренная многими топ-менеджерами компании, принесла огромный вред2, 6. Внутренний меморандум показал, что врачи, принимавшие участие в обедах, оплаченных компанией, на которых обсуждали неодобренные показания к применению нейронтина, выписали на 70% больше рецептов на него, чем те, кто не принимал в них участия2. Компания даже настаивала на том, чтобы заставить врачей выписывать гораздо более высокие дозы нейронтина, чем те, что были одобрены. Это гарантировало более высокий доход и еще больший вред.

Посевное испытание STEPS, не имевшее контрольной группы, ставило маркетинговую задачу – увеличить дозу нейронтина и свою долю на рынке. В него было вовлечено 772 врача, которые лечили только по четыре пациента каждый13. Были наняты врачи с малым опытом или вообще без опыта в клинических испытаниях, и данные были очень грязными, о чем не упоминалось в двух опубликованных статьях. Торговые представители сидели в кабинетах врачей, собирали данные и выдвигали предложения, каких именно пациентов включать. Это клиническое испытание было глубоко неэтично, так как пациентов не проинформировали об истинной цели исследования, а также о том, что фактическими испытуемыми были врачи, которые не осознавали этого.

Неутвержденные препараты подвергают пациентов опасным побочным эффектам, не давая никакой пользы. Преступная активность компании все росла, и ее жертвы погибали, страдали от инфарктов и инсультов, получали постоянное повреждение нервной системы или утрачивали зрение14. В 2010 году суд присяжных признал, что компания Pfizer нарушила федеральный закон об организациях, ведущих рэкет и коррупцию (RICO), и должна заплатить 142 милллиона долларов в качестве возмещения ущерба15. Присяжные также подтвердили, что компания участвует в рэкете в течение последних 10 лет. Pfizer никогда не призналась ни врачам, ни пациентам, что по итогам исследований нейронтин по многим показаниям не более эффективен, чем плацебо.

 

Ссылки

 

1. Tansey B.  Huge penalty in drug fraud: Pfizer settles felony case in Neurontin off-label promotion. San Francisco Chronicle. 2004 May 14.

2. Harris G.  Pfi zer to pay $430 million over promoting drug to doctors. New York Times. 2004 May 14.

3. Lenzer J.  Pfizer pleads guilty, but drug sales continue to soar. BMJ. 2004; 328: 1217.

4. Angell M.  The Truth about the Drug Companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004.

5. Petersen M.  Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.

6. Petersen M.  Suit says company promoted drug in exam rooms. New York Times. 2002 May 15.

7. Landefeld C.S., Steinman M.A . The Neurontin legacy – marketing through misinformation and manipulation. N Engl J Med. 2009; 360: 103–6.

8. Petersen M.  Court papers suggest scale of drug’s use. New York Times. 2003 May 30.

9. Dickersin K.  Reporting and other biases in studies of Neurontin for migraine, psychiatric/bipolar disorders, nociceptive pain, and neuropathic pain. Available online at: www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-dickersin-2.pdf (accessed 10 December 2008).

10. Saul S.  Experts conclude Pfizer manipulated studies. New York Times. 2008 Oct 8.

11. Johansen H.K., Gøtzsche P.C.  Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.

12. Johansen H.K., Gøtzsche P.C.  Amphotericin B vs  fluconazole for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software; 2000.

13. Krumholz S.D., Egilman D.S., Ross J.S . Study of Neurontin: titrate to effect, profile of safety (STEPS) trial: a narrative account of a gabapentin seeding trial. Arch Intern Med. 2011; 171: 1100–7.

14. Adams C., Young A.  Off-label prescription case reflects federal concern over unsafe uses. Knight Ridder Newspapers. 2004 May 14.

15. Voris B., Lawrence J.  Pfizer Told to Pay $1421. million for Neurontin Fraud. Bloomberg. 2010 March 25.

 

 

12. Компания Merck – наши пациенты умирают первыми

 

30 сентября 2004 года компания Merck отозвала с рынка свой ингибитор ЦОГ-2 – противоартритный препарат виокс (vioxx, МНН – рофекоксиб). Я был в Канаде и смотрел телевизор, чтобы быстрее уснуть, и услышал об этом в новостях канала Fox News. Больше, чем сам отзыв препарата, меня удивило, что президент Фонда артрита США в течение 10 минут сетовал о том, какой большой потерей это станет для пациентов. Если бы я не знал, кто это говорит, я бы предположил, что это генеральный директор компании Merck. Вешает рекламную лапшу на уши. Целые 10 минут! Когда я появляюсь в новостях, мне обычно выделяют 30 секунд.

Это красочный пример того, насколько тесно организации пациентов сотрудничают с большой фармой. Я проверил веб-сайт Фонда артрита, и на его стартовой странице был логотип компании Pfizer. В отличие от заявлений Фонда об этом препарате, присяжные в судебном разбирательстве постановили, что Merck демонстрировала «злобное, гнетущее и возмутительное» поведение, и признали ее виновной по четырем пунктам обвинения в мошенничестве с рекламой рофекоксиба1.

С самого начала было известно, что ингибиторы ЦОГ-2, согласно механизму их действия, увеличивают риск тромбоза. В 1996 году ученые компании Merck обсудили риск сердечных приступов2, и спонсированные ею исследователи обнаружили, что виокс снижает содержание метаболитов простациклина в моче здоровых испытуемых примерно на половину3, что доказывает, что виокс вызывает тромбоз. Тем не менее, Merck убедила авторов вместо того, что они написали, использовать бессмысленную формулировку: «ЦОГ-2 может играть роль в системном биосинтезе простациклина». В 1997 году ученый компании Merck признался, что если бы они не позволяли испытуемым принимать аспирин (снижающий риск сердечного приступа), то у пациентов на виоксе было бы больше инфарктов и это «убило бы препарат»4. Merck, конечно же, скрывала, насколько опасным был виокс. Авторитетный ученый в компании предложил исключить людей с высоким риском сердечно-сосудистых проблем из запланированного исследования VIGOR, чтобы разница в сердечных осложнениях, которые дает виоксом и другие НПВС, «не была так очевидна»5. Ни одно из клинических испытаний, представленных в FDA, не было разработано с целью оценить риск со стороны сердечно-сосудистой системы3.

 

Как упоминалось в Главе 9, FDA также имело серьезные опасения по поводу этого препарата. Когда в FDA в мае 1999 года одобрили рофекоксиб4, несмотря на доказательства его вреда в регистрационном заявлении, Управление заявило, что им не хватает «абсолютной уверенности», что препарат увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний4, 7.

Я нахожу это из ряда вон выходящим. Представьте себе, как абсурдно звучало бы, если бы врач говорил пациенту: «Я не совсем уверен, что этот препарат вас убьет, поэтому, пожалуйста, принимайте его».

Если бы в консультативном комитете были представители пациентов, они бы, вероятно, отклонили заявление и потребовали бы от компании Merck, чтобы препарат испытали более тщательно, поскольку было очевидно, что он вызывает тромбоз. Более того, так как на рынке много других НПВС, этот препарат не нужен.

Скандал с ингибиторами ЦОГ-2 действительно получил очень широкую огласку. Препараты были одобрены на основе небольших, краткосрочных клинических испытаний, которые не анализировали сердечно-сосудистый вред среди пациентов с низким риском таких событий, хотя почти половина пациентов с артритом в мире страдают от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний8, 9.

Merck действительно провела два клинических испытания, однако и испытание 09010–12, и VIGOR13 – оба показали, что рофекоксиб увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий. Клиническое испытание 090 закончилось в 1999 году, но не было опубликовано вплоть до 200612, то есть через 2 года после того, как виокс был отозван с рынка и публикация не могла повредить продажам.

Испытание с броским названием VIGOR было опубликовано в «Медицинском журнале Новой Англии»  в 2000 году13. Оно сравнивало виокс с напроксеном.

Год спустя фармацевт Дженнифер Храковек провела радио-шоу, на котором появился редактор этого журнала Джеффри Дражен, и попросила его исправить статью, потому что на сайте FDA было указано на три сердечных приступа от рофекоксиба больше, чем в журнальной статье, но Дражен уклонился от ответа14. Двумя месяцами ранее Храковек направила письмо в журнал, но оно также было отклонено, официально по причине «отсутствия свободных полос», что является оправданием, за которым респектабельные журналы не имеют права прятаться, когда есть подозрение в научном мошенничестве, угрожающем безопасности пациентов.

Клиническое испытание VIGOR выглядело бы совсем иначе, если бы три дополнительных сердечных приступа не были намеренно исключены из отчета. Их включение подорвало бы утверждение о том, что только те, кто уже имел высокий риск сердечных приступов, показали повышенный риск после приема виокса, поскольку все исключенные сердечные приступы были в группе низкого риска14.

Были и другие редакционные промахи. Редакторы не проследили за тем, чтобы тромбозы были надлежащим образом описаны и обсуждены. В статье были представлены две большие таблицы желудочно-кишечных побочных эффектов, но не было таблицы по тромбозам; о них только упомянули в тексте, и то в виде процентов, что сделало невозможным расчет истинного числа событий, поскольку не все они были включены!  Основываясь на процентах, я рассчитал, что было 32 против 17 тромботических событий при приеме виокса и напроксена соответственно, но фактически было еще 15 против 3 событий15. И это еще не все. Рецензент в FDA обнаружил смерть от сердечного приступа на виоксе, которая была закодирована под что-то еще, и, наоборот, были упомянуты две смерти от напроксена, а это слишком много11. Таким образом, искажение благоприятствовало виоксу, и событий, связанных с ним, при публикации исчезло гораздо больше, чем связанных с напроксеном. По-моему, это мошенничество.

Редакторы позволили компании Merck заявить, что виокс вызывает больше тромбозов, чем напроксен, потому что напроксен скорее профилактический препарат, в отличие от виокса. Эта интерпретация полностью спекулятивна и вскоре была опровергнута, к тому же она не имела отношения к пациентам. Поскольку в целом при приеме виокса было больше серьезных событий, нет никаких сомнений, что напроксен значительно полезнее11.

Редакторы указали, что судебная IT-экспертиза предоставленного компанией диска показала, что три случая инфаркта миокарда были исключены из рукописи за 2 дня до того, как она была представлена в журнал16. Они также выяснили, что компания Merck незадолго до окончания клинического испытания выбрала более ранний срок отсечения результатов для тромботических событий, чем для желудочно-кишечных, о чем никто не был проинформирован15. Журнал заклеймил Merck и клинических исследователей, но забыл упомянуть о том, что сам позволил очевидно порочной статье появиться в печати. После 5 лет молчания, когда препарат был отозван и журнал рисковал получить повестку в суд, редакторы наконец отреагировали публикацией, «выражающей озабоченность препаратом»16. Если бы они отреагировали раньше, это могло бы снизить продажи виокса и, соответственно, количество смертей, поскольку это очень влиятельный журнал. К тому же это негативно повлияло бы на продажу тиража14. «Медицинский журнал Новой Англии»  продал 929 400 экземпляров этой статьи – больше, чем по одному на каждого врача в стране – и заработал от 697 000 до 836 000 долларов14. Журнал не раскрывает доходы, но его владелец – Массачусетское медицинское общество – 31 мая 2005 года озвучило сумму в 88 миллионов долларов общей выручки за публикации конца года.

 

В 2001 году независимые исследователи, используя данные FDA, документально подтвердили, что виокс удвоил риск серьезных сердечно-сосудистых событий в клиническом испытании VIGOR (8076 пациентов)17, а в 2004 году мета-анализ, проведенный независимыми исследователями, показал, что уже к концу 2000 года существовала четкая взаимосвязь между приемом виокса и повышенным риском инфаркта миокарда6. Когда этот мета-анализ был опубликован, во французском лекарственном агентстве поняли, что он может быть истолкован как обвинение агентства