Применение жидких кристаллов в качестве лекарственных препаратов

Авторы патента:

 

Изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат фармакологически приемлемые жидкие кристаллы и их производные с общей структурной формулой:

104949681

где Х представляет собой группу -CH=N-, a Y и Z - алкильную или алкоксильную группу, и принимаются в суточной дозе в количестве от 355 мкг до 10 грамм в день. Лекарственные средства по изобретению обладают противовоспалительным, иммуномодулирующим, обезболивающим (анестезирующим) и противоопухолевым действием при введении средства в оптимальных дозах без посторонних веществ. 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам, обладающим противоопухолевьми свойствами.

Известен лекарственный препарат «Доксорубицин» (Doxorubicini hydrochloridum). Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Синонимы: Адриабластин, Адриамицин, Растоцин, Adriacin, Farmiblastina, Hydroxydaunomycin. Красный кристаллический порошок или пористая масса. Умеренно растворим в воде, не растворим в спирте. Доксорубицин обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью. По механизму действия близок к рубомицину, обладает способностью интеркалировать ДНК клеток. Обладает иммуносупрессивной активностью. Применяют доксорубицин при раке молочной железы, саркомах мягких тканей, остеогенной саркоме, опухоли Юинга, раке легкого, лимфосаркоме, раке яичников, плоскоклеточных раках различной локализации, раке мочевого пузыря, опухоли Вильямса, раке щитовидной железы, острых лейкозах, лимфогранулематозе. Вводят только внутривенно

Недостатками данного средства является угнетающее влияние на кроветворение, а также очень высокая токсичность LD 50 13-15 мг/кг. При применении доксорубицина возможны лейкопения и тромбоцитопения, стоматит, тошнота и рвота (непосредственно после введения препарата), алопеция (обратимая), аллергические реакции, некроз подкожной жировой клетчатки при попадании препарата под кожу, флебиты. Применение доксорубицина необходимо проводить под строгим гематологическим контролем. Одной из характерных токсикологических особенностей доксорубицина является его кардиотоксическое действие. В процессе лечения препаратом могут развиться кардиомиопатия, боли в области сердца, нарушения ритма, сердечная недостаточность, снижение артериального давления. При тяжелых нарушениях сердечного ритма или застойной недостаточности лечение доксорубицином следует немедленно прекратить. Применение доксорубицина противопоказано при тяжелых нарушениях печени и почек, лейкопении (ниже 3,5×109/л), тромбоцитопении (ниже 12×109/л), тяжелых сопутствующих заболеваниях сердца (миокардит, инфаркт миокарда, значительные нарушения ритма), кровотечениях, туберкулезе, беременности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Большая Медицинская Энциклопедия, Internet, Информационный портал: www.province.ru).

Известно также лекарственное средство, обладающее противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, содержащее фармакологически приемлемые производные три-n-аминотрифенилхлорметана. Препараты (красители) этого ряда обладают иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, эффективны при лечении при многих видов рака и иммунодефицитных состояний (RU №2257200, 2005).

Недостатки данного препарата обусловлены тем, что производные три-n-аминотрифенилхлорметана недостаточно эффективны при лечении иммунных нарушений и тяжелых форм рака, к тому же они обладают коротким временем действия. Препараты относятся к веществам среднего уровня токсичности. Его LD 50 выше 420 мг/кг веса, что также ограничивает его применение большими дозами.

Наиболее близким аналогом заявляемого решения является известное лекарственное средство, предусматривающее введение простагландина до индуцирования опухоли, а также введение эпталопроста или цикапроста в эффективной для этого дозе. При этом вводят эпиталопрост-клатрат или цикапрост-клатрат. Данное средство предусматривает использование клатрата в виде жидких кристаллов бета-цикло-декстринового клатрата аналога карбациклина. При внутривенном введении предусмотренных аналогом комбинаций эпталопроста, цикапроста дозы препаратов в пересчете на содержание простациклина или его аналогов должны составлять 1-50 мкг на больного, предпочтительно 12,5 мкг/день. При пероральном введении используют дозы 125-350 мкг/день на человека (RU 2112514, прототип).

Недостатками данного аналога являются низкая противоопухолевая эффективность из-за невозможности реализовать изменение существующей тканевой сингонии опухоли для восстанавления анизотропных свойств тканей и клеток при введении простагландина и тех незначительных дозах, которые применяются, узость функциональных возможностей, ограниченных лечением метастазов, но не первичных опухолей, практически полное отсутствие противовоспалительной активности, иммуномодулирующего, обезболивающего (анестезирующего) действия, а также неоптимальный порядок его применения, при котором вначале производится индуцирование опухоли, а только потом вводится лечебный препарат, не позволяет реализовать всасывание и трансформацию жидкого кристалла и оперативно сдвинуть рН из кислой в щелочную сторону.

Согласно теории Кутушова М.В. живое вещество - это кристаллоподобная структура, находящаяся в разных фазовых состояниях. Весь организм поделен на кристаллоподобные структуры из разных сингоний. Согласно этой теории в раковой опухоли и вокруг нее ткани находятся в высших кубических сингониях, или аморфном состоянии, которым свойственна изотропия и оси симметрии не определены. В такой парадигме здоровый организм и ткани обладают универсальными свойствами, высокой анизотропией и упорядоченной диссимметрией. В тех участках организма, где преобладает изотропия, возникает та или иная патология. Там, где степень изотропии наиболее выражена, возникает рак. Последний представляется как дефект или эпитаксия - ориентированный рост одного кристалла на поверхности другого кристалла. На уровне клеток это выглядит как моноклональный неуправляемый рост одного вида клеток. Из физики твердого тела известно, что при утрате анизотропии средой изменяются ее оптические, электромагнитные, тепловые, механические и т.д. свойства. При всех видах патологии, в т.ч. и нарушении иммунитета, воспалении, аутоиммунных заболеваниях в первую очередь страдает степень поляризации и анизотропии в клетках и тканях. Поэтому, восстанавливая анизотропию, можно лечить практически любую патологию, без побочных эффектов. Доказательством наличия изотропии в раковых тканях служит Патент РФ №2166194 от 22.06.1998 г. Способ выявления структурных неоднородностей в биологических тканях с помощью жидких кристаллов. При обработке оперативно удаленного макропрепарата жидким кристаллом и фотографировании в проходящем поляризованном свете опухоль не декорируется. Этот факт говорит о том, что жидкий кристалл полностью поглощает поляризованный свет, показывая изотропию опухолевых тканей. Анизотропными здоровыми тканями он не поглощается, поэтому мы видим резкую границу между раковыми и здоровыми тканями. Подобные методы исследования анизотропии биологических тканей описано и в Оптическом журнале. 2000 г. Т.67, №6. - С.70-73. «Измерение оптической анизотропии биотканей с помощью ячейки с нематическим жидким кристаллом», авт. Г.В.Симоненко, Н.А.Лакодина, В.В.Тучин. Данный патент и эта статья полностью подтверждают теорию М.В.Кутушова о кристаллоподобной структуре живого вещества и изменениях этих структур, происходящих при малигнизации. (См. www.kutushov.com «Геометрия рака».) Для лечения рака автор теории использует органические красители и соли органических кислот. Однако, исходя из теории о выраженной изотропии в раковых тканях и результатов исследований, самыми эффективными веществами в плане восстановления анизотропии и двойного лучепреломления являются жидкие кристаллы. При этом жидкие кристаллы должны восстанавливать как отрицательное, так и положительное двулучепреломление. Первым обладают молекулы ДНК, а вторым - белки. При раке в изотропной системе происходит поломка механизма синхронного взаимодействия ДНК - белок, что приводит к неуправляемому делению клеток. Причем в строме раковых клеток преобладают строительные химерные белки. Это доказано в исследованиях белков, полученных от животных на асцитной опухоли Зейделя in vivo. (Материалы исследований лаборатории термодинамики и энергетики биологических систем (РАН), г.Пущино, 2005 г.). www. kutushov.com. Механизм лечебного действия обусловлен тем, что жидкие кристаллы, в терапевтических дозах вклиниваясь в нарушенную систему ДНК-белок, создают своеобразную «линзу» с высокими анизотропирующими свойствами, что ведет к излечению от многих заболеваний, в т.ч. и от рака. Именно поэтому для лечения многих видов болезней и радикального лечения рака были применены жидкие кристаллы, отвечающие требованиям фармакологии и обладающие самыми хорошими анизотропирующими свойствами в раковом гомеостате и метастазах. К таким жидким кристаллам относятся по классификации, предложенной Ж.Фриделем, три типа: нематические, холестерические и смектические жидкие кристаллы. К нематическим (НЖК) относятся жидкие кристаллы, нитевидные молекулы которых имеют в своем расположении дальний ориентационный порядок, но не имеют трансляционного порядка. Текучесть НЖК обусловлена тем, что молекулы могут легко скользить относительно друг друга, сохраняя свою ориентацию. Холестерические жидкие кристаллы (ХЖК) являются разновидностью НЖК. Отличие заключается в том, что они образованы оптически активными молекулами, в результате чего структура жидкого кристалла приобретает слоистый характер и имеет винтовую ось симметрии, перпендикулярную направлению ориентации молекул и плоскости слоя. Смектические жидкие кристаллы (СЖК) также имеют слоистую структуру, но при этом возможны различные виды упаковок молекул в слои. В смектике модификации А молекулы перпендикулярны плоскости слоя и внутри слоя не имеют трансляционного порядка. Смектик В отличается от смектика А тем, что молекулы в каждом слое, оставаясь параллельными друг другу и перпендикулярными плоскости слоя, образуют упаковку гексагонального типа. Смектик С - это наклонная форма смектика А. В этой упаковке существенно то, что толщина слоя меньше длины. Наибольший интерес с целью лечения и диагностики представляют любые нематические, холестерические и смектические жидкие кристаллы, способные накапливаться в патологически измененных тканях. Такие кристаллы более эффективно восстанавливают анизотропию в раковых тканях, чем органические красители. Это определено тем, что в воспаленных и раковых тканях температура выше, чем в нормальных тканях. Скорость перехода жидкого кристалла из изотропной жидкости в нематическую фазу возрастает по мере понижения температуры. В целом же при изменении температуры происходит смена следующих фазовых состояний. При температуре ниже точки перехода нематика в обыкновенный кристалл или, как ее называют, температуре плавления в кристаллическое состояние. В некотором интервале температур это нематический жидкий кристалл, а при некоторых температурах это обычная жидкость. Однако, несмотря на то, что пораженные ткани имеют более высокую температуру, чем здоровые, для процесса всасывания и трансформации жидкого кристалла большее значение имеет степень изотропии. Причем скорость «затвердевания» жидкого кристалла в организме намного уступает скорости всасывания в пораженный участок. Именно поэтому пораженные участки быстрее поглощают жидкие кристаллы, чем здоровые, где они претерпевает фазовый переход, и переходят в более твердое состояние, в котором они восстанавливают выраженную анизотропию, превосходящую таковую в обычных тканях. Это по сути искусственная анизотропия, не вмешивающаяся в нормальные физиологические процессы, происходящие в клетках. В таком образце нематика наиболее ярко проявляются его свойства, типичные для твердых кристаллов, в частности, выраженное двойное лучепреломление света. Последнее означает, что показатели преломления для света, плоскость поляризации которого перпендикулярна директору и плоскость поляризации которого содержит директор, оказываются различными. Другим немаловажным фактором, способствующим изменению структуры жидких кристаллов в опухоли и патологически измененных тканях, является состояние рН среды. Измененный белок чрезвычайно чувствителен к большому набору параметров - и особенно к кислотности раствора. Как известно в опухоли рН 5,5-6,5, причем, чем злокачественнее опухоль и тяжелее процесс, тем рН больше сдвинута в кислую сторону. Но в периферической зоне опухоли, и в очагах некроза, рН иногда бывает и щелочная. Такое положение вызывает появление циркадных нестерпимых болей, ближе к ночи. Это явление получило название «щелочные боли». Жидкие кристаллы ввиду изотропности опухоли и «игры» кислотно-щелочного состояния в ней встраиваются в нее и вызывают ее инволюцию благодаря простому восстановлению анизотропии в раковом гомеостазе и метастазах. Чтобы "переключить" состояние жидких кристаллов, требуется минимум усилий. Таким «переключателем» может быть любой физический фактор: ультразвук, электромагнитные и световые волны, механическое давление, тепло, холод и т.д. Поэтому всосавшиеся жидкие кристаллы самостоятельно и в содружестве с этими факторами быстро возвращают анизотропию в пораженные участки, легко и согласованно претерпевают пространственные изменения совместно с белками, тем самым восстанавливают свойства и функции, которые характерны здоровым тканям. Для усиления противоопухолевого эффекта можно применять жидкие кристаллы, легированные красителями или окислами металлов. Стоит сказать, что специфическое применение жидких кристаллов в биологии и медицине обусловлено тем обстоятельством, что многие биологические структуры (хлоропласты, мышечная и нервная ткани, мембраны, зрительные рецепторы, др.) обладают жидкокристаллическими свойствами. При использовании понятия «жидкий кристалл» в биологии и медицине, как правило, их разделяют на термотропные и лиотропные жидкие кристаллы. Представители обоих типов обладают полиморфизмом, т.е. жидкий кристалл, образованный из одного вещества (термотропный) или из смеси веществ (лиотропный), может существовать в нескольких жидкокристаллических фазах. Термотропные жидкие кристаллы могут быть либо нематическими, либо смектическими. Термотропные жидкие кристаллы образуются при нагревании некоторых твердых веществ. Молекулы таких органических соединений, которые при нагревании образуют жидкие кристаллы, имеют вытянутую форму. Отношение осей, обычно характерное для этих молекул, составляет (4-8):1 (т.е. предполагается, что молекула имеет форму почти цилиндра и его длина в 4-8 раз больше диаметра). Молекулярные веса термотропных соединений обычно лежат в интервале 200-500 Д. Молекулы, образующие термотропные системы, меньше молекул лиотропных систем, хотя соотношение осей последних редко превосходит 15. Лиотропные жидкие кристаллы, в отличие от термотропных, получают при смешивании двух или более компонентов, один из которых, например, вода, служит растворителем. Имеется множество комбинаций различных веществ, способных образовывать лиотропные жидкие кристаллы. Наиболее распространенные лиотропные жидкие кристаллы представляют собой водные растворы амфифильных веществ. В амфифильных молекулах есть как ионная группа, растворимая в воде, так и нерастворимая в воде органическая часть. Такие системы как липид-вода, липид-вода-белок являются лиотропными жидкими кристаллами, они имеют большое биологическое значение, вода является неотъемлемой частью этих жидкокристаллических структур. В живых организмах примером такой системы может служить смесь лецитин-холестерин-соли желчных кислот-вода. Есть предположение, что живая клетка представляет собой жидкий кристалл. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что роль жидкокристаллического состояния вещества в функционировании живых систем очень существенна. Жидкий кристалл - это специфическое агрегатное состояние вещества, в котором оно проявляет одновременно свойства кристалла и жидкости, некоторые органические вещества, обладающие сложными молекулами, кроме трех названных состояний, могут образовывать четвертое агрегатное состояние - жидкокристаллическое. Жидкие кристаллы образуются в веществах с продолговатой формой молекул, взаимная ориентация которых обусловливает анизотропию их физических свойств.

При введении в организм или локально в опухоль экзокристаллов (нематиков, смектиков, холестериков) происходит восстановление утраченной анизотропии с последующим разрушением стромы опухоли и метастазов и конечном итоге гибелью (инволюцией) раковой опухоли и метастазов. Это происходит за счет включения жидкими кристаллами механизмов апоптоза, автофагии и в редких случаях некроза. Как мы знаем, форма молекул жидких кристаллов имеет специфическую форму. Поэтому путем внешнего воздействия, например механического, можно исказить, изогнуть «резервуар», наполненный такими молекулами, которые начнут выстраиваться, и распределение направлений дипольных моментов отдельных молекул вдоль директора для грушеподобных молекул и поперек директора для банановидных будет неравновероятным. Это означает, что возникает преимущественное направление ориентации дипольных моментов отдельных молекул и, как следствие, появляется макроскопический дипольный момент в объеме жидкого кристалла. Причиной такого выстраивания являются сферические факторы, т.е. факторы, обеспечивающие плотнейшую упаковку молекул. Плотнейшей упаковке молекул именно и соответствует такое выстраивание молекул, при котором их дипольные моменты «смотрят» преимущественно в одну сторону. Это т.н. флексоэлектрический эффект (возникновение поляризации в непьезоэлектрическом кристалле под действием неэлектрического воздействия). Наличие или отсутствие флексоэлектрического эффекта несет информацию о форме молекул и ее дипольном моменте. С макроскопической точки зрения рассмотренный эффект проявляется в возникновении в слое жидкого кристалла электрического поля при деформации. Это означает, что можно не только путем деформации жидких кристаллов индуцировать в нем электрическое поле и макроскопический дипольный момент (прямой эффект), но и, прикладывая к образцу внешнее электрическое поле, вызывать деформацию ориентации директора в жидком кристалле. По теории Кутушова М.В. раковые ткани находятся в высших и кубических сингониях, или в аморфном состоянии. Поэтому когда мы механическим давлением, внешним рассеянным или когерентным светом, внешним электромагнитным полем, поперечно-продольными акустическими волнами вызываем «дефект» в таких структурах, наполненных жидкими кристаллами, то «деформация» части или всего объема вызовет изменение существующей тканевой сингонии. Это в свою очередь способствует восстановлению анизотропии, не свойственной аморфному состоянию вещества и высшим сингониям, что ведет к излечению от рака. Принципиально новый класс жидких кристаллов это т.н. сенсибилизированные жидкие кристаллы. Получают их путем внедрения всевозможных наноструктур. Введение нанообъектов существенно улучшает практически важные динамические свойства электрооптической жидкокристаллической фазы вещества. Основная идея связана с созданием дополнительного дипольного момента и увеличением локальной поляризуемости единицы объема среды при введении наноструктур, в том числе и биообъектов. Таковыми, например, могут быть клетки крови человека (эритроциты), зарядовая оболочка последних постоянно изменяется в связи с трансформацией протеинов внутри клетки. Известно, что поляризованной системой можно легко и более быстро управлять (http://www.nanometer.ru).

Технической задачей изобретения является нахождение эффективных лекарственных средств, обладающих лечебной активностью в отношении злокачественных опухолей, и расширение арсенала таких лекарственных средств.

Технический результат заключается в том, что найдена группа веществ комплексного действия, которые могут служить в качестве притивовоспалительного, иммуномодулирующего, обезболивающего (анестезирующего) и противоопухолевого средства благодаря всасыванию и трансформации жидкого кристалла при реализации сдвига рН из кислой в щелочную сторону и изменению существующей тканевой сингонии опухоли для восстановления анизотропных свойств тканей и клеток при введении средства в оптимальных дозах, без посторонних веществ.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственные средства, обладающие противоопухолевым иммуномодулирующим, противовоспалительным и противоболевым действием, характеризуется тем, что содержит фармакологически приемлемые жидкие кристаллы и их производные в количестве от 355 мкг до 10 грамм в день.

При этом они содержат жидкие кристаллы и их производные с общей структурной формулой:

104949681

где

Х - структура из следующих групп: -CH=N-, -СН2-СН2-, -НС=СН-, -С≡С-, -C(О)-NH-;

Y и Z - структура из следующих групп: алкильная или алкоксильная группировка, или галоген, или цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа.

В частных случаях реализации лекарственные средства могут представлять собой производные жидких кристаллов, легированные красителями или окислами металлов из группы: Серии n-СВ, Алкилцианобифенил (5СВ), 4-(4-метил-бицикло/2,2,2,/октан)фенила(5ВСО), легированного красителем малахитовым зеленым оксалатом, N-(4-метокси бензиден-4-бутилин (МВВА), 4-циано-4-октилфенил, Транс-4-пентил-(4-цианофенил) циклогексан(5РСН), Транс-4-пропил(4-цианфенил)циклогексан (3РСН), 4-н-пентил-4-цианобифенил (5РСВ), 4-(4-метил-бицикло/2,2,2,/октан)фенил(5ВСО), легированный метиленовьм синим, смесь 4-(4-метил-бицикло/2,2,2,/октан)фенила(5 ВСО), легировнанного толуидиновым синим и транс-4-пропил(4-цианфенил)циклогексан (3РСН), бензолгекса-п-гептаноат, холестерилмиристат, холестерилацетат с TiO2 (рутилом).

В различных случаях применения лекарственные средства (т.е. в каждом отдельном случае принимают одно или несколько из них) принимают в виде водного раствора до или после еды, или их водный раствор вводят ректально, или их водный раствор вводят внутривенно, или их водный раствор вводят внутриартериально, или их водный раствор вводят в опухоль или метастаз, или их водный раствор вводят ингаляционным путем, или их водный раствор вводят интралюмбально, или их применяют в виде 1-5% мази, или их водный раствор вводят ректально в виде свечей.

Эффективность жидких кристаллов в подавлении пролиферации и метаболизма модельных раковых опухолей продемонстрирована в опытах in vitro (Примеры 1-5) и результатах лечения добровольцев, больных раком, аутоиммунными и воспалительными заболеваниями (Примеры 6-18).

Пример 1.

В пробирки опытной группы с раковыми клетками A375 (метастазирующая человеческая меланома) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10-11 ммоль/л соответственно в виде раствора жидкого кристалла алкилцианобифенила (5СВ).

Кроме того, в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препарат Доксорубицин 10-5 ммоль/л, в буферном растворе.

При этом была сформирована также контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.

 

Добавить комментарий